«Гипотеза брадикинина» объясняет преувеличенный воспалительный ответ при COVID-19

В ходе исследования, проведенного на втором по скорости в мире суперкомпьютере Summit в Национальной лаборатории Ок-Ридж в Теннесси, был обнаружен новый механизм, объясняющий различные, но не связанные между собой симптомы COVID-19. Исследование включало анализ 2.5 миллиардов генетических комбинаций из 17 000 генетических образцов и более 40 000 генов с целью лучшего понимания катастрофического воздействия COVID-19 на человеческий организм. Анализ этих генетических комбинаций занял почти неделю, и исследователи выдвинули новую теорию, названную брадикининовой гипотезой¹ ^, которая не только объясняет некоторые из самых странных и разнообразных симптомов COVID-19 , но и предлагает потенциальные методы лечения, многие из которых уже одобрены FDA.

Вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, обычно проникает в организм, связываясь с рецепторами ACE2 (в большом количестве присутствующими в клетках носа). Затем он поражает другие органы тела, такие как кишечник, почки и сердце, где также присутствуют рецепторы ACE2.

Анализы показали, что SARS-CoV-2 вызывает повышение уровня ACE2 и одновременное снижение уровня ACE в клетках легких² ^. Нормальная функция ACE2 в организме человека заключается в снижении кровяного давления и противодействует другому ферменту, известному как ACE (который оказывает противоположное действие). Поэтому организму необходимо поддерживать баланс уровней ACE и ACE2 для поддержания нормального кровяного давления. Повышение уровня ACE2 и снижение уровня ACE привели к увеличению уровня молекулы, известной как брадикинин, в клетках (так называемый «брадикининовый шторм»). Было показано, что брадикинин вызывает боль и приводит к расширению и повышению проницаемости кровеносных сосудов, что может вызвать отек и воспаление окружающих тканей.

Неправильная регуляция брадикинина контролируется более крупной системой, называемой ренин-ангиотензиновой системой (RAS), которая контролирует многие аспекты системы кровообращения и включает ферменты ACE2 и ACE. Вирус SARS-CoV-2 при заражении обманом заставляет клетки организма увеличивать количество рецепторов ACE, тем самым увеличивая ACE2 и инфицирование большего количества клеток. Рецепторы брадикинина также повторно сенсибилизируются, и организм также перестает эффективно расщеплять брадикинин из-за снижения АПФ, как упоминалось выше. ACE обычно требуется для разложения брадикинина. 

Помимо брадикининового шторма, компьютерный анализ также показал увеличение выработки гиалуроновой кислоты и значительное снижение активности ферментов, расщепляющих её. Это приводит к резкому увеличению количества гиалуроновой кислоты, которая поглощает воду, образуя гидрогель³ ^. Утечка жидкости в легкие, вызванная брадикининовым штормом, в сочетании с избытком гиалуроновой кислоты препятствует оптимальному усвоению кислорода и выделению углекислого газа в легких тяжелобольных пациентов с COVID-19 . Это объясняет, почему аппараты ИВЛ оказались неэффективными у таких пациентов, поскольку независимо от уровня подаваемого кислорода легкие не способны его потреблять из-за наличия гидрогеля в легких, что в конечном итоге приводит к удушью и смерти пациентов.

Гипотеза о брадикинине также может объяснить сердечно-сосудистые и неврологические эффекты, наблюдаемые у пациентов с COVID-19 . Брадикининовые штормы могут приводить к аритмиям и низкому кровяному давлению, которые часто наблюдаются у пациентов с COVID-19. Повышенный уровень брадикинина также может привести к нарушению гематоэнцефалического барьера, вызывая воспаление и повреждение головного мозга.

Определенный класс соединений, известных как ингибиторы АПФ, оказывает на ренин-ангиотензиновую систему (РАС) аналогичное действие, как и COVID-19, повышая уровень брадикинина . По-видимому, SARS-CoV-2 действует аналогично ингибиторам АПФ. Два классических симптома COVID-19 — сухой кашель и усталость — также вызываются ингибиторами АПФ. Кроме того, ингибиторы АПФ также вызывают потерю вкуса и обоняния, что также наблюдается у пациентов с COVID-19.

Если верить гипотезе о брадикинине, то уже существуют одобренные FDA препараты, способные снижать уровень брадикинина и, следовательно, облегчать течение COVID-19. К таким препаратам относятся даназол, станозолол и экаллантид, которые могут уменьшать выработку брадикинина и потенциально остановить брадикининовый шторм. Исследование также указывает на возможность использования витамина D в качестве лекарственного средства, поскольку он участвует в работе ренин-ангиотензиновой системы (РАС), снижая уровень соединения, известного как REN. Это может остановить смертельные брадикининовые штормы. Витамин D уже был связан с COVID-19, как описано ранее⁴, ^где недостаток витамина D вызывает тяжелые симптомы COVID-19. Другие препараты, которые можно использовать, — это препараты, снижающие уровень гиалуроновой кислоты, например, Гимекромон, который можно использовать для предотвращения образования гидрогелей в легких.

Хотя это исследование описывает гипотезу, которая объясняет почти все симптомы COVID-19 на данный момент, и предоставляет единую теорию, которую можно проверить с использованием доступных лекарств, реальным доказательством пудинга станет тестирование доступных лекарств по отдельности или в комбинации в хорошо спланированные клинические испытания для определения схемы лечения, которая приведет к возможному излечению от COVID-19. 

Референсы 

1. Гарвин MR, Альварес С., Миллер Дж. И., Пратес Е. Т., Уокер А. М. и др. Механистическая модель и терапевтические вмешательства для COVID-19 с участием брадикининового шторма, опосредованного RAS. eLife 2020; 9: e59177 DOI: https://doi.org/10.7554/ELIFE.59177  

2. Чжоу П, Ян XL, Ван XG, Ху Б, Чжан Л., Чжан В и др. Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятно, происхождения летучих мышей. Nature 2020. 579: 270–273. DOI: https://doi.org/10.1038/S41586-020-2012-7 

3. Некас Дж., Бартосикова Л., Браунер П., Колар Дж. Гиалуроновая кислота (гиалуронан): обзор. Ветеринарни Медицина (2008). 53: 397–411. DOI: https://doi.org/10.17221/1930-ВЕТМЕД 

4. Сони Р., 2020. Недостаточность витамина D (VDI) приводит к серьезным симптомам COVID-19. Научный европеец. Доступно в Интернете по адресу http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/vitamin-d-insufficiency-vdi-leads-to-severe-covid-19-symptoms/ Доступ 4^th Сентябрь 2020.