Новые штаммы SARS-CoV-2 (вирус, ответственный за COVID-19): может ли подход «нейтрализующих антител» стать ответом на быструю мутацию?

Several new strains of the вирус have emerged since the pandemic began. New variants were reported as early as February 2020. The current variant that has brought the UK to standstill this Christmas is said to be 70% more infectious. In view of emerging strains, will several vaccines being developed worldwide still be effective enough against the new variants as well? ‘Neutralising Antibody’ approach targeting the virus seems to offer a hopeful option in this current climate of uncertainty. The status is that eight neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 are currently undergoing clinical trials, including trials of ‘antibody cocktails’ aimed at overcoming possibility of the virus developing resistance to a single neutralizing antibody by accumulating spontaneous mutations.

Ассоциация ТОРС-коронавирус-2 вирус ответственный за Covid-19. pandemic принадлежат к роду бета-коронавирусов семейства вирусов coronaviridae. Этот вирус имеет геном РНК с положительным смыслом, что означает, что однониточная РНК действует как информационная РНК, при прямом переводе в вирусные белки в организме хозяина. Геном SARS-CoV-2 кодирует четыре структурных белка (шип (S), оболочка (E), мембрана (M) и нуклеокапсид (N)} и 16 неструктурных белков. В то время как структурные белки играют роль в распознавании рецепторов на клетке-хозяине, слиянии мембран и последующем проникновении вируса; неструктурные белки (NSP) играют решающую роль в репликативных функциях, таких как полимеризация РНК с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp, NSP12). 

Significantly, RNA вирус polymerases do not have proofreading nuclease activity, meaning there is no mechanism available to check for the errors during transcription or replication. Therefore, viruses of this family display extremely high rates of variation or mutation. This drives their genome variability and evolution thereby providing them extreme level of adaptability and helping the virus escape the immunity of the host and developing resistance against the vaccines ^(1,2,3). Очевидно, что природа РНК-вирусов, в том числе коронавирусов, всегда заключалась в том, чтобы постоянно подвергаться мутациям в своем геноме с чрезвычайно высокой скоростью по причинам, указанным выше. Эти ошибки репликации, которые помогают вирусу преодолеть давление отрицательного отбора, приводят к адаптации вируса. В конечном итоге, чем больше частота ошибок, тем больше адаптация. Пока что, Covid-19. это первая задокументированная пандемия коронавируса в истории. Это пятая задокументированная пандемия со времен испанского гриппа 1918 года; все четыре ранее задокументированных пандемии были вызваны вирусами гриппа. ⁽⁴⁾.  

Apparently, human coronaviruses have been building up mutations and adapting in the last 50 years. There have been several epidemics since 1966, when the first epidemic episode was recorded. The first lethal human коронавирус epidemic was in 2002 in Guangdong Province, China that was caused by the вариант SARS-CoV, за которым в 2012 году последовала эпидемия в Саудовской Аравии, вызванная вариантом MERS-CoV. Текущий эпизод, вызванный вариантом SARS-CoV-2, начался в декабре 2019 года в Ухане, Китай, и впоследствии распространился по всему миру, став первой пандемией коронавируса, приведшей к Covid-19. болезнь. Теперь существует несколько подвариантов, разбросанных по разным континентам. SARS-CoV-2 также продемонстрировал межвидовую передачу от человека к животным и обратно к человеку.⁽⁵⁾.

The vaccine development against human коронавирус did start after 2002 epidemic. Several vaccines against SARS-CoV and MERS-CoV were developed and underwent preclinical trials but few entered human trials. None of them received FDA approval though ⁽⁶⁾. Эти усилия пригодились при разработке вакцины против SARS-CoV-2 благодаря использованию существующих доклинических данных, в том числе данных, касающихся дизайна вакцины, выполненных во время разработки вакцин-кандидатов для SARS-CoV и MERS-CoV. ⁽⁷⁾. На данный момент существует несколько вакцин против SARS-CoV-2, находящихся на очень продвинутой стадии; немногие из них уже были утверждены как EUA (разрешение на использование в чрезвычайных ситуациях). Около полумиллиона людей из группы высокого риска в Великобритании уже получили лекарства от Pfizer. мРНК вакцина. And, here comes the report of newly emerged, highly infectious strain (or, sub-strain) of SARS-CoV-2 in the UK this Christmas time. Temporarily named VUI-202012/01 or B117, this variant has 17 mutations including one in spike protein. More infectious doesn’t necessarily mean that the вирус has become more dangerous for humans. Naturally, one wonders if these vaccines will still be effective enough against the new variants as well. It is argued that a single mutation in the spike should not make vaccines (‘spike region’ targeting) vaccine ineffective but as the mutations accumulate over time, vaccines may need fine tuning to accommodate antigenic drift ^(8,9)

Подход с использованием антител: новый акцент на нейтрализующих антителах может быть императивным 

Именно на этом фоне «подход с использованием антител» (включающий «нейтрализующие антитела против ТОРС-коронавирус-2 вирус‘ and ‘therapeutic antibodies against Covid-19.-ассоциированное гипервоспаление ») приобретает значение. Нейтрализующие антитела против вируса SARS-CoV-2 и его вариантов могут служить «готовым к использованию» инструментом пассивного иммунитета.  

Ассоциация нейтрализующие антитела цель вирусы directly in the host and can provide quick protection especially against any newly emerged variants. This route has not shown much progress yet but has the potential to address the problem of antigenic drift and possible vaccine mismatch presented by the fast-mutating and evolving SARS-CoV-2 вирус. As on 28 July 2020, eight neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 вирус (namely LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59, and SCTA01) were undergoing clinical evaluation. Of these neutralising antibodies, LY-CoV555 is моноклональные антитела (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 и CT-P59 - это другие моноклональные антитела, которые используются в качестве нейтрализующих антител. Комбинации антител могут преодолеть любую возможную резистентность, развиваемую против одного нейтрализующего антитела, поэтому такие коктейли, как REGN-COV2, AZD7442 и COVI-SHIELD, также проходят клинические испытания. Однако у штаммов может постепенно развиться устойчивость к коктейлям. Кроме того, может существовать риск антителозависимого усиления (ADE) из-за Антитела that only bind to the вирус and are incapable of neutralising them, thereby worsening disease progression ^(10,11). Для решения этих проблем требуется непрерывная инновационная исследовательская работа. 

Связанная статья: COVID-19: в Великобритании начинаются испытания нейтрализующих антител

Ссылки: 

1. Elena S and Sanjuán R., 2005. Adaptive Value of High Mutation Rates of RNA Вирусы: Separating Causes from Consequences. ASM Journal of Virology. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Бембенек А., Зюзия-Грачик И., 2018. Верность репликации ДНК - вопрос вычитки. Текущая генетика. 2018; 64 (5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Пачетти М., Марини Б. и др., 2020. Новые горячие точки мутации SARS-CoV-2 включают новый вариант РНК-зависимой РНК-полимеразы. Журнал трансляционной медицины, том 18, номер статьи: 179 (2020). Опубликовано: 22 апреля 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Лю Ю., Куо Р. и Ши Х., 2020. COVID-19: первая задокументированная пандемия коронавируса в истории. Биомедицинский журнал. Том 43, выпуск 4, август 2020 г., страницы 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Маннинк Б., Сиккема Р. и др., 2020. Передача SARS-CoV-2 на норковых фермах от человека к норке и обратно человеку. Science 10 ноя 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Ли Ю., Чи В. и др., 2020. Разработка вакцины против коронавируса: от SARS и MERS к COVID-19. Журнал биомедицинских наук, том 27, номер статьи: 104 (2020). Опубликовано: 20 декабря 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Краммер Ф., 2020. Вакцины против SARS-CoV-2 в разработке. Том 586, страницы 516–527 (2020). Опубликовано: 23 сентября 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Кояма Т., Вираратн Д. и др., 2020. Появление дрейфовых вариантов, которые могут повлиять на разработку вакцины против COVID-19 и лечение антителами. Патогены 2020, 9 (5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Брифинг. Covid-19: в Великобритании выявлен новый вариант коронавируса. Опубликовано 16 декабря 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Ренн А., Фу Ю. и др., 2020. Плодотворный трубопровод нейтрализующих антител дает надежду на победу над SARS-Cov-2. Направления фармакологических наук. Том 41, выпуск 11, ноябрь 2020 г., страницы 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Туккори М., Ферраро С. и др., 2020. Нейтрализующие моноклональные антитела Anti-SARS-CoV-2: клинические исследования. mAbs Volume 12, 2020 - Issue 1. Опубликовано онлайн: 15 декабря 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149