Три аденовируса, используемые в качестве векторов для производства вакцин против COVID-19, связываются с фактором 4 тромбоцитов (PF4), белком, участвующим в патогенезе нарушений свертывания крови.
Вакцины COVID-19 на основе аденовируса, такие как ChAdOx1 Oxford / AstraZeneca, используют ослабленную и генетически модифицированную версию аденовируса вируса простуды (ДНК-вирус) в качестве вектора для экспрессии вирусного белка нового коронавируса nCoV-2019 в организме человека. Экспрессированный вирусный белок, в свою очередь, действует как антиген для развития активного иммунитета. Используемый аденовирус не способен к репликации, что означает, что он не может реплицироваться в организме человека, но в качестве вектора он предоставляет возможность для трансляции встроенного гена, кодирующего белок Spike (S) нового коронавируса.1. Другие векторы, такие как аденовирус человека типа 26 (HAdV-D26; используется для вакцины Janssen COVID) и аденовирус человека типа 5 (HAdV-C5), также использовались для создания вакцин против SARS-CoV-2.
Вакцина Oxford / AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) была признана эффективной в ходе клинических испытаний и получила одобрение регулирующих органов в нескольких странах (она получила одобрение MHRA в Великобритании 30 декабря 2020 года). В отличие от другой вакцины против COVID-19 (мРНК-вакцины), доступной примерно в то время, считалось, что эта вакцина имеет относительные преимущества с точки зрения хранения и логистики. Вскоре она стала основной вакциной в борьбе с пандемией во всем мире и внесла значительный вклад в защиту людей во всем мире от COVID-19.
Тем не менее, возможная связь между вакциной COVID-19 компании AstraZeneca и сгустком крови была заподозрена, когда было зарегистрировано около 37 редких случаев образования тромбов (из более чем 17 миллионов вакцинированных людей) в ЕС и Великобритании. В свете этого возможного побочного эффекта впоследствии были рекомендованы вакцины против мРНК Pfizer или Moderna.2 для использования у лиц моложе 30. Но насколько редки нарушения свертывания крови, такие как синдром тромбоцитопении (TTS), состояние, напоминающее гепарин-индуцированную тромбоцитопению (HIT), наблюдаемое у людей, которым вводили вакцину AstraZeneca COVID-19, в которой используется вектор ChAdOx1 (аденовирус шимпанзе Y25) причины и лежащий в основе механизм остаются неясными.
Недавнее исследование, опубликованное в журнале Science Advances Александром Т. Бейкером и соавт. демонстрирует, что три аденовируса, используемые в качестве векторов для производства вакцин против SARS-CoV-2, связываются с фактором 4 тромбоцитов (PF4), белком, участвующим в патогенезе HIT, а также TTS.
Используя метод, известный как SPR (поверхностный плазменный резонанс), было показано, что PF4 связывается не только с препаратами чистых векторов этих векторов, но также с вакцинами, полученными из этих векторов, с аналогичной аффинностью. Это взаимодействие связано с наличием сильного электроположительного поверхностного потенциала в PF4, который помогает связываться с общим сильным электроотрицательным потенциалом аденовирусных векторов. В случае введения вакцины ChAdOx1 covid вакцина, введенная в мышцу, может просочиться в кровоток, что приведет к образованию комплекса ChAdOx1 / PF4, как описано выше. В редких случаях организм распознает этот комплекс как чужеродный вирус и запускает образование антител к PF4. Высвобождение антител к PF4 дополнительно приводит к агрегации PF4, в результате чего образуются сгустки крови, что приводит к дальнейшим осложнениям и, в некоторых случаях, к смерти пациента. На данный момент это привело к 73 смертельным случаям из почти 50 миллионов доз вакцины AstraZeneca, введенных в Великобритании.
Наблюдаемый эффект TTS более заметен после первой дозы вакцины, чем после второй дозы, что позволяет предположить, что антитела против P4 могут быть недолговечными. Комплекс ChAdOx-1 / PF4 ингибируется присутствием гепарина, который играет ключевую роль в HIT. Гепарин связывается с множеством копий белка P4 и образует агрегаты с антителами против P4, которые стимулируют активацию тромбоцитов и в конечном итоге приводят к образованию тромбов.
Эти редкие опасные для жизни события предполагают, что существует необходимость в разработке вирусов-носителей таким образом, чтобы избежать любых взаимодействий с клеточными белками, которые могут привести к SAR (тяжелым побочным реакциям), что приведет к смерти пациента. Кроме того, можно рассмотреть альтернативные стратегии создания вакцин, основанные на субъединицах белка, а не на ДНК.
источники:
- Вакцина Oxford / AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) признана эффективной и одобрена. Научный европеец. Опубликовано 30 декабря 2020 г. Доступно на https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/
- Сони Р. 2021. Возможная связь между вакциной AstraZeneca против COVID-19 и сгустками крови: мРНК вакцины Pfizer или Moderna в возрасте до 30 лет. Научный европеец. Опубликовано 7 апреля 2021 г. Доступно на https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/
- Бейкер АТ, и др. 2021. ChAdOx1 взаимодействует с CAR и PF4 с последствиями для тромбоза с синдромом тромбоцитопении. Наука продвигается. Том 7, выпуск 49. Опубликован 1 декабря 2021 г. DOI: https // doi.org / 10.1126 / sciadv.abl8213
