Молнупиравир: пероральные таблетки, меняющие правила игры для лечения COVID-19

Молнупиравир, нуклеозидный аналог цитидина, препарат, который показал отличную биодоступность при пероральном приеме и многообещающие результаты в испытаниях фазы 1 и фазы 2, может оказаться волшебным средством, действующим как противовирусное средство против SARS-CoV2 у людей. Основные преимущества молнупиравира по сравнению с существующими инъекционными противовирусными препаратами заключаются в том, что его можно принимать перорально, и в доклинических исследованиях на хорьках было показано, что вирус SARS-CoV2 уничтожается за 24 часа..

Пандемия COVID-19 оказывается обманчивой и непредсказуемой во всем мире. В то время как такие страны, как Соединенное Королевство, медленно возобновляют работу и ослабляют изоляцию из-за значительного сокращения заболеваемости, соседняя Франция сталкивается с третьей волной, а такие страны, как Индия, в настоящее время сталкиваются с наихудшей фазой пандемии, несмотря на всю подготовку и наращивание потенциала в прошлом. один год. Несмотря на то, что против COVID-19 было опробовано несколько терапевтических вмешательств, таких как использование дексаметазона и использование противовирусных препаратов, таких как фавиправир и ремдесивир, для борьбы с заболеванием, все еще продолжается поиск эффективного лечения с помощью 239 разрабатываемых антивирусных соединений. нацелены на разные фазы жизненного цикла вируса¹. Кроме того, тестируются другие способы предотвращения проникновения вируса в клетки путем вмешательства в его связывание с клеткой-хозяином. Это делается либо за счет разработки белков, которые связываются с белками вирусных шипов, тем самым предотвращая их взаимодействие с вирусом. Рецептор АПФ 2 на клетке-хозяине или вырабатывая ловушки рецептора ACE 2, которые связываются с шиповидным белком вируса и ингибируют его проникновение в хозяина.  

Несколько других препаратов были разработаны для нацеливания на вирусные белки, которые образуются, когда вирус проникает в клетку-хозяин, захватывает клеточный механизм и начинает производить свои собственные белки, чтобы в дальнейшем использовать их для репликации генома и, в конечном итоге, производить больше вирусных частиц. Из нескольких белков ключевым белком-мишенью является РНК-зависимый РНК-полимерыe (RdRp), который копирует РНК. Ученые использовали несколько аналогов нуклеозидов и нуклеотидов, чтобы обманом заставить RdRp включить их в вирусную РНК, что в конечном итоге блокирует RdRp и останавливает репликацию вируса. Было использовано несколько таких аналогов, таких как фавипиравир и триазавирин, изначально предназначенные для борьбы с вирусами гриппа; рибавирин, применяемый при респираторно-синцитиальном вирусе и гепатите С; галидесивир для блокирования репликации вирусов Эбола, Зика и желтой лихорадки; и ремдесивир, первоначально использовавшийся против вируса Эбола. 

Хотя вакцинация дает некоторую надежду в виде уменьшения тяжести заболевания при заражении, она все же не предотвращает распространение инфекции. Люди все еще могут заразиться инфекцией даже после эффективной иммунизации, что является достаточно хорошей причиной для ускорения поиска противовирусных агентов.¹, как широкого спектра, так и специфические (точно так же, как у нас есть арсенал антибиотиков против бактерий). Из недавних упоминаний - препарат под названием молнупиравир, нуклеозидный аналог цитидина, который можно принимать перорально и который, как было показано, борется с коронавирусной инфекцией. Денисон и его коллеги сообщили, что молнупиравир снижает репликацию нескольких коронавирусов, включая SARS-CoV-2, у мышей.². Было показано, что он снижает репликацию вируса в 100,000 раз у мышей, созданных для получения ткани легких человека.³. В случае хорьков молнупиравир не только уменьшил симптомы, но и привел к нулевой передаче вируса в течение 24 часов.⁴. Авторы этого исследования утверждают, что это первая демонстрация перорального препарата, который быстро блокирует передачу SARS-CoV-2. Особое значение имело то, что лечение молнупиравиром предотвращало передачу вируса нелеченым непосредственным контактам, несмотря на длительную непосредственную близость источника и контактных животных. Этот полный блок может помочь в предотвращении успешного распространения вируса. SARS-CoV2 вирус. В другом доклиническом исследовании на хомяках молнупиравир в комбинации с фавипиравиром продемонстрировал комбинированную эффективность в снижении вирусной нагрузки по сравнению с лечением только молнупиравиром и фавипиравиром.⁵.  

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием людей, разработанное для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики молнупиравира после перорального приема здоровым добровольцам в общей сложности с участием 130 человек, показало, что молнупиравир хорошо переносился без каких-либо значимых изменений. неблагоприятные события^6,7. На основании этих результатов исследование фазы 2 было проведено у 202 пациентов, не госпитализированных и продемонстрировавших более быстрое снижение инфекционного вируса среди лиц с ранним Covid-19. лечили молнупиравиром. Эти результаты являются многообещающими, и если они будут подтверждены дополнительными исследованиями фазы 2/3.⁸ которые продолжаются, и исследования фазы 3, которые получили одобрение, могут иметь важные последствия для лечения и предотвращения передачи вируса SARS-CoV-2, который продолжает распространяться и развиваться в большинстве стран по всему миру. Если молнупиравир покажет многообещающие результаты в упомянутых выше испытаниях, это потребует широкомасштабных и эффективных методов производства для его производства в больших количествах. Недавние исследования Джеймисона и его коллег описали ферментативный двухэтапный процесс получения молнупиравира из цитидина без хроматографии, первый этап включает ферментативное ацилирование с последующим трансаминированием с получением конечного лекарственного препарата.⁹. Это будет особенно полезно при расширении масштабов выпуска лекарственного препарата для коммерческого использования для разработки рентабельного процесса, позволяющего обеспечить наличие лекарств по доступной цене для пострадавших стран, особенно для развивающихся и слаборазвитых стран. 

Рекомендации  

1. Сервисная Р., 2021. Призыв к оружию. Наука.  12 марта 2021 г .: Vol. 371, Issue 6534, pp. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Шихан Т.П., Симс А.С., Чжоу С., Грэм Р.Л. и др. Пероральный биодоступный противовирусный препарат широкого спектра действия подавляет SARS-CoV-2 в культурах эпителиальных клеток дыхательных путей человека и множественные коронавирусы у мышей. Научный перевод Медицина. 29 Апрель 2020: Vol. 12, выпуск 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Валь, А., Гралински, Л. Е., Джонсон, CE и другие Инфекция SARS-CoV-2 эффективно лечится и предотвращается с помощью EIDD-2801. природа 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD и Plemper, RK. Терапевтически вводимый аналог рибонуклеозида MK-4482 / EIDD-2801 блокирует передачу SARS-CoV-2 у хорьков. натуральный Микробиол 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Абдельнаби Р., Фу С. и др. 2021. Комбинированное лечение молнупиравиром и фавипиравиром приводит к заметному усилению эффективности на модели инфекции хомяка SARS-CoV2 за счет увеличения частоты мутаций в вирусном геноме. Препринт. BioRxiv. Отправлено 01 марта 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Художник В., Холман В., и др. 2021. Безопасность для человека, переносимость и фармакокинетика молнупиравира, нового перорального противовирусного агента широкого спектра действия с активностью против SARS-CoV-2. Противомикробные препараты и химиотерапия. Опубликовано онлайн 19 апреля 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, первое исследование с участием людей, предназначенное для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики EIDD-2801 после перорального введения здоровым добровольцам. Спонсор: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Доступно в Интернете по адресу https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Доступ 20 апреля 2021 г.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Фаза 2/3, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое клиническое исследование для оценки эффективности, безопасности и фармакокинетики MK-4482 у не госпитализированных взрослых с COVID-19. Спонсор: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04575597. Доступно в Интернете по адресу https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 , Доступ к 05 Май 2021. 

9. Альквист Г., МакГео К., и др. 2021. Прогресс на пути к крупномасштабному синтезу молнупиравира (MK-4482, EIDD-2801) из цитидина. ACS Омега 2021, 6, 15, 10396–10402. Дата публикации: 8 апреля 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772