Андрогены, такие как тестостерон, обычно упрощенно рассматриваются как факторы, вызывающие агрессию, импульсивность и антисоциальное поведение. Однако андрогены влияют на поведение сложным образом, включая как стимулирование просоциального, так и антисоциального поведения, с тенденцией к повышению социального статуса¹ . В исследовании, изучавшем острое воздействие тестостерона на поведение, группа, получавшая тестостерон, чаще щедро вознаграждала за, по их мнению, хорошие предложения в ходе теста, одновременно более сурово наказывая за, по их мнению, плохие предложения¹ . Кроме того, неизвестно, существуют ли данные, свидетельствующие о том, что снижение уровня андрогенов в сыворотке крови, наблюдаемое, например, при возрастном снижении, является основным фактором риска нейродегенеративных заболеваний, и что эффект варианта ε4 гена ApoE у мышей (который снижает память и пространственное обучение) предотвращается введением андрогенов².
Андрогены — это стероидные гормоны, которые активируют ядерный андрогенный рецептор и вызывают транскрипцию генов, приводящих к развитию вторичных мужских половых признаков³ . Андрогены образуются эндогенно посредством стероидогенеза, который представляет собой многоступенчатый процесс превращения холестерина в различные стероидные гормоны⁴ . К числу известных эндогенных стероидных гормонов со значительным агонистическим действием на андрогенный рецептор относятся тестостерон и его метаболит дигидротестостерон³ . Другие эндогенные андрогены считаются слабыми агонистами и часто являются предшественниками стероидогенеза тестостерона. Тестостерон является субстратом для фермента ароматазы, в отличие от дигидротестостерона, который считается «чистым» андрогеном, посредством которого он метаболизируется в мощный эстроген эстрадиол⁵ , поэтому в данной статье будет предпринята попытка дифференцировать андрогенные эффекты на мозг млекопитающих от косвенной эстрогенной сигнализации, возникающей в результате метаболизма тестостерона.
Известно, что эстрадиол обладает нейропротекторным действием и исследуется в качестве терапии болезни Альцгеймера , однако также было установлено, что андрогенная сигнализация андрогенов в физиологических концентрациях (без метаболизма в эстрогены) также обладает нейропротекторным действием⁶ . Индуцированный апоптотический эффект в культивируемых нейронах человека снижается при совместном культивировании с тестостероном и ингибитором ароматазы, а также при совместном культивировании с неароматизируемым андрогеном миболероном⁶ , что предполагает, что метаболизм тестостерона в эстрадиол не является необходимым для его нейропротекторного действия. Кроме того, при совместном культивировании тестостерона с антиандрогеном (флутамидом) он больше не оказывает защитного действия на нейроны человека⁶, что предполагает, что андрогенная сигнализация может быть нейропротекторной.
Введение высоких доз (5 мг/кг, что эквивалентно 400 мг для взрослого мужчины весом 80 кг) андрогенов (включая пропионат тестостерона и неуказанный эфир дигидротестостерона) крысам снижает уровень дофамина в гипоталамусе и миндалевидном теле, не влияя на норадреналин и серотонин, и не оказывая заметного воздействия на другие области мозга 7. Кроме того, андрогены влияют на поведение, воздействуя на мезокортикально-лимбическую систему 8. Мезокортикально-лимбическая система участвует в обучении, основанном на вознаграждении (и, следовательно, на зависимости), поэтому влияет на поведение 9.
Введение тестостерона в прилежащее ядро головного мозга крыс вызывает формирование условного рефлекса на местоположение из-за ассоциации этого места с вознаграждением (аналогично, это также эффект препаратов, высвобождающих дофамин) 8. Эта реакция на андрогены исчезает при одновременном введении антагониста рецепторов дофамина D1 и D2 8 , что указывает на влияние тестостерона на передачу сигналов дофамина. Молодые самцы цыплят, которым вводили тестостерон, клевали зерна знакомого цвета и проявляли большую настойчивость в поиске партнера, в отличие от цыплят, получавших плацебо, которые демонстрировали большую гибкость в поведении 8. Тестостерон, по-видимому, подавляет способность изменять стратегию реагирования, когда он неэффективен, что подтверждается эффектом снижения настойчивости при лечении антиандрогенами у цыплят 8.
У гонадэктомированных крыс наблюдалась меньшая настойчивость в задачах оперантного обусловливания и дефицит рабочей памяти по сравнению с гонадэктомированными крысами, получавшими тестостерон 8. Кроме того, значительное снижение агонизма андрогенных рецепторов, например, с помощью антиандрогенов, приводит к снижению исполнительных функций, когнитивного контроля, внимания и зрительно-пространственных способностей, с одновременным уменьшением объема серого вещества в областях префронтальной коры 8. Плотность дендритных шипиков увеличивается в лимбической системе крыс, получавших высокие дозы тестостерона. В медиальной префронтальной коре дигидротестостерон увеличивает образование дендритных шипиков 8 , что указывает на важность андрогенов в головном мозге.
Ссылки:
- Дреер Дж., Данн С. и др. 2016. Тестостерон вызывает про- и антисоциальное поведение. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Oct 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113
- Джордан, К.Л., и Донкарлос, Л. (2008). Андрогены в здоровье и болезни: обзор. Гормоны и поведение, 53(5), 589–595. ДОИ: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016
- Handelsman DJ. Физиология андрогенов, фармакология, использование и злоупотребление. [Обновлено 2020 октября 5 г.]. В: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., Редакторы. Эндотекст [Интернет]. Южный Дартмут (Массачусетс): MDText.com, Inc .; 2000-. Доступна с: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/
- Энциклопедия нейробиологии, 2009. Стероидогенез. Доступно в Интернете по адресу https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis
- Синтез препаратов-бестселлеров, 2016. Ароматаза. Доступно в Интернете по адресу https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase
- Хаммонд Дж, Ле Кью, Гудьер С., Гельфанд М., Трифиро М., ЛеБланк А. Тестостерон-опосредованная нейрозащита через рецептор андрогенов в первичных нейронах человека. J Neurochem. 2001 июн; 77 (5): 1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x
- Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Действие андрогенных стероидов на нейротрансмиттеры мозга у крыс. Нейроэндокринология. 1979; 28 (6): 386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887
- Тобиански Д., Валлин-Миллер К., и др. 2018. Андрогенная регуляция мезокортиколимбической системы и исполнительной функции. Передний. Endocrinol., 05 июня 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279
- Европейская комиссия 2019. Результаты исследования CORDIS EU - Мезокортиколимбическая система: функциональная анатомия, синаптическая пластичность, вызванная лекарствами, и поведенческие корреляты синаптического торможения. Доступно в Интернете по адресу https://cordis.europa.eu/project/id/322541
