Впервые доставка генетического материала заставила клетки сердца де-дифференцироваться и пролиферировать на модели крупных животных после инфаркта миокарда. Это привело к улучшению работы сердца.
По оценкам WHO, около 25 миллионов человек во всем мире страдают от сердечные приступы. Сердечный приступ - называется инфаркт миокарда - вызвано внезапной закупоркой одной из коронарных артерий сердца. Сердечный приступ вызывает необратимое структурное повреждение сердца выжившего пациента из-за образования рубцов, и орган не может преодолеть потерю сердечный мышцы. Это часто может привести к сердечной недостаточности и даже смерти. Сердце млекопитающего может восстанавливаться только сразу после рождения, в отличие от рыб и саламандр, которые обладают способностью восстанавливать свое сердце на протяжении всей жизни. Клетки сердечной мышцы или кардиомиоциты у людей отныне не могут воспроизводить и восстанавливать утраченные ткани. Терапия стволовыми клетками пыталась восстановить сердце у крупного животного, но пока безуспешно.
Ранее было установлено, что новая ткань может формироваться в сердце путем де-дифференцировки уже существующих кардиомиоцитов и пролиферации кардиомиоцитов. Ограниченные уровни пролиферации кардиомиоцитов наблюдались у взрослых млекопитающих, включая человека, поэтому усиление этого свойства рассматривается как потенциальный способ восстановления сердца.
Предыдущие исследования на мышах показали, что пролиферацию кардиомиоцитов можно контролировать с помощью генетической манипуляции с помощью микроРНК (miRNA), используя понимание процесса созревания кардиомиоцитов. МикроРНК - небольшие некодирующие молекулы РНК - регулируют экспрессию генов в различных биологических процессах. Ген Терапия - это экспериментальный метод, который включает введение генетического материала в клетки для компенсации аномальных генов или для обеспечения экспрессии критически важных белков с целью лечения или предотвращения заболевания. Груз генетического материала доставляется с помощью вирусных векторов или носителей, поскольку они могут инфицировать клетку. Обычно используются аденоассоциированные вирусы, поскольку они обладают более высокой эффективностью и возможностями, а также безопасны для длительного использования, поскольку не вызывают заболеваний у людей. Предыдущий генной терапии исследование на мышиной модели показало, что некоторые человеческие miRNA могут стимулировать регенерацию сердца у мышей после инфаркта миокарда.
В новом исследовании, опубликованном в Природа 8 мая исследователи впервые на клинически значимой модели свиней на крупных животных описывают генную терапию, которая может побуждать клетки сердца к заживлению и регенерации после сердечного приступа. После инфаркта миокарда у свиней исследователи доставили небольшой фрагмент генетического материала микроРНК-199a в сердце свиней путем прямой инъекции в ткань миокарда с использованием аденоассоциированного вирусного вектора AAV серотипа 6. Результаты показали, что сердечная функция у свиней была полностью восстановлена и восстановлена. инфаркт миокарда через месяц по сравнению с контрольной группой. В общей сложности 25 обработанных животных показали значительное улучшение сократительной функции, увеличение мышечной массы и уменьшение сердечного фиброза. Шрамы уменьшились в размере на 50 процентов. Было обнаружено, что известные мишени miRNA-199a подавляются у обработанных животных, включая два фактора пути Hippo, который является важным регулятором размера и роста органов и играет роль в пролиферации, апоптозе и дифференцировке клеток. Распространение miRNA-199a ограничивалось только инъецированной сердечной мышцей. Визуализацию проводили с использованием магнитно-резонансной томографии сердца (кМРТ) с использованием позднего увеличения гадолиния (LGE) - LGE (cMRI).
Исследование указывает на важность тщательной дозировки в этой конкретной генной терапии. Длительная, стойкая и неконтролируемая экспрессия микроРНК вызвала внезапную аритмическую смерть большинства субъектов-свиней, которых лечили. Таким образом, требуется создание и доставка искусственных имитаторов miRNA, поскольку вирус-опосредованный перенос генов может не обеспечить эффективного достижения желаемой цели.
Текущее исследование показывает, что доставка эффективного «генетического лекарства» может вызвать де-дифференцировку и пролиферацию кардиомиоцитов, тем самым стимулируя восстановление сердца на модели крупного животного - здесь свиньи, у которой анатомия и физиология сердца схожи с человеческими. Дозировка будет иметь решающее значение. Исследование усиливает привлекательность miRNA в качестве генетических инструментов из-за их способности одновременно регулировать и контролировать уровни нескольких генов. Скоро исследование перейдет в клинические испытания. Используя эту терапию, можно разработать новые и эффективные методы лечения тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний.
{Вы можете прочитать исходную исследовательскую работу, щелкнув ссылку DOI, приведенную ниже в списке цитируемых источников}
Источник (ы)
1. Gabisonia K. et al. 2019. Терапия микроРНК стимулирует неконтролируемое восстановление сердца после инфаркта миокарда у свиней. Природа. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et al. 2012. Функциональный скрининг выявляет миРНК, вызывающие регенерацию сердца. Природа. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
Комментарии закрыты.