Самоамплифицирующиеся мРНК (саРНК): РНК-платформа нового поколения для вакцин 

В отличие от обычной мРНК вакцины который кодирует только целевые антигены, самоамплифицирующиеся мРНК (саРНК) также кодируют неструктурные белки и промотор, что делает saRNA репликоны, способные транскрибироваться in vivo в клетках-хозяевах. Первые результаты показывают, что их эффективность при введении в меньших дозах находится на одном уровне с эффективностью обычных доз обычных препаратов. мРНК. Из-за требований к низким дозам, меньшего количества побочных эффектов и большей продолжительности действия saRNA представляется лучшей РНК-платформой для вакцин (в том числе для мРНК вакцин против COVID версии 2.0) и новых терапевтических средств. Ни одна вакцина или препарат на основе saRNA пока не одобрена для использования человеком. Однако значительный прогресс в этой области может привести к возрождению профилактики и лечения инфекций и дегенеративных заболеваний.  

Излишне говорить, что человечество слабо перед такими пандемиями, как COVID. Мы все испытали это и так или иначе на нас это повлияло; миллионы не смогли дожить до следующего утра. Учитывая, что в Китае также была проведена масштабная программа иммунизации против Covid-19, последние сообщения СМИ о всплесках заболеваемости и смертности в Пекине и его окрестностях вызывают беспокойство. Необходимость готовности и неустанного стремления к более эффективному вакцины и терапию нельзя недооценивать.  

Чрезвычайная ситуация, вызванная пандемией COVID-19, дала возможность многообещающим РНК технология выхода из возраста. Клинические испытания могут быть завершены рекордными темпами и мРНК на основе COVID Вакцины, BNT162b2 (производство Pfizer/BioNTech) и мРНК-1273 (от Moderna) получил EUA от регулирующих органов и со временем сыграл важную роль в обеспечении защиты от пандемии людей, особенно в Европе и Северной Америке.¹. Эти мРНК вакцины основаны на платформах синтетической РНК. Это обеспечивает быстрое, масштабируемое и бесклеточное промышленное производство. Но они не лишены ограничений, таких как высокая стоимость, холодная цепочка поставок, снижение титров антител и многое другое.  

мРНК вакцины используется в настоящее время (иногда называется обычным или 1-го поколения) мРНК вакцины) основаны на кодировании вирусного антигена синтетической РНК. Невирусная система доставки транспортирует транскрипт в цитоплазму клетки-хозяина, где экспрессируется вирусный антиген. Экспрессированный антиген затем индуцирует иммунный ответ и обеспечивает активный иммунитет. Поскольку РНК легко разлагается и эта мРНК в вакцине не может самотранскрибироваться, для индукции желаемого иммунного ответа в вакцину необходимо ввести значительное количество синтетических транскриптов вирусной РНК (мРНК). Но что, если в синтетический транскрипт РНК помимо искомого вирусного антигена включено еще и неструктурные белки и гены-промоторы? Такой РНК Транскрипт будет иметь способность транскрибировать или самоамплифицировать себя при транспортировке в клетку-хозяина, хотя он будет длиннее и тяжелее, а его транспортировка в клетки-хозяева может быть более сложной.  

В отличие от обычных (или неусилительных) мРНК который имеет коды только для целевого вирусного антигена, самоумножающегося мРНК (saRNA) обладает способностью транскрибировать себя in vivo в клетках-хозяевах благодаря наличию необходимых кодов для неструктурных белков и промотора. Кандидаты на вакцины мРНК, основанные на самоамплифицирующихся мРНК, называются вакцинами второго или следующего поколения. мРНК вакцины. Они предлагают лучшие возможности с точки зрения более низких требований к дозировке, относительно меньшего количества побочных эффектов и большей продолжительности действия/эффектов. ^(2-5). Обе версии РНК-платформы уже давно известны научному сообществу. В ответ на пандемию исследователи выбрали нереплицирующуюся версию платформы мРНК для разработки вакцин ввиду ее простоты и необходимости в пандемической ситуации, а также сначала накопили опыт работы с неамплифицированной версией, если того требует благоразумие. Теперь у нас есть две одобренные мРНК. вакцины против COVID-19, а также несколько кандидатов на вакцины и терапевтические средства, находящиеся на стадии разработки, такие как Вакцина против ВИЧ и лечение Болезнь Шарко-Мари-Тута.  

saRNA вакцины-кандидаты против COVID-19  

Интерес к saRNA-вакцине не нов. Через несколько месяцев после начала пандемии, в середине 2020 г., Маккей и др.. представила кандидатную вакцину на основе saRNA, которая показала высокие титры антител в сыворотке мыши и хорошую нейтрализацию вируса.⁶. Клиническое исследование фазы 1 VLPCOV-01 (самоусиливающийся препарат) РНК вакцина-кандидат) на 92 здоровых взрослых, результаты которых были опубликованы в препринте в прошлом месяце, пришли к выводу, что введение низких доз этой вакцины саРНК основанная на вакцине-кандидате индуцирует иммунный ответ, сравнимый с обычной мРНК-вакциной BNT162b2, и рекомендует ее дальнейшую разработку в качестве бустерной вакцины.⁷. В другом недавно опубликованном исследовании, проведенном в рамках клинического исследования COVAC1 с целью разработки стратегии введения бустерной дозы, превосходный иммунный ответ был обнаружен у людей, которые ранее переболели COVID-19 и получили новый самоусиливающийся препарат. РНК (saRNA) Вакцина против COVID-19 плюс вакцина, одобренная Великобританией⁸. Доклинические испытания нового кандидата на пероральную вакцину, основанные на самоумножении РНК на мышиной модели выявлен высокий титр антител⁹.  

saRNA вакцина-кандидат против гриппа  

Грипп вакцины Используемые в настоящее время вирусы основаны на инактивированных вирусах или синтетических рекомбинантах (синтетический ген НА в сочетании с бакуловирусом).¹⁰. Самоусиливающийся мРНККандидатная вакцина на основе этой вакцины может индуцировать иммунитет против нескольких вирусных антигенов. Доклинические испытания бицистронной вакцины-кандидата A/H5N1 sa-mRNA против гриппа на мышах и хорьках выявили сильные антитела и Т-клеточный ответ, требующий оценки на людях в клинических испытаниях¹¹.  

Вакцинам против COVID-19 уделяется пристальное внимание по очевидным причинам. Некоторые доклинические работы по применению РНК-платформ были проведены для других инфекций и неинфекционных заболеваний, таких как рак, болезнь Альцгеймера и наследственные заболевания; однако ни одна вакцина или лекарство на основе saRNA еще не одобрены для использования человеком. Необходимо провести дополнительные исследования по использованию вакцин на основе saRNA, чтобы всесторонне понять их безопасность и эффективность для использования на людях.

Ссылки:  

1. Прасад У., 2020 г. мРНК-вакцина против COVID-19: веха в науке и переломный момент в медицине. Научный европеец. Опубликовано 29 декабря 2020 г. Доступно в Интернете по адресу https://www.scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Блум К., ван ден Берг Ф. и Арбутнот П. Самоамплифицирующиеся РНК-вакцины от инфекционных заболеваний. Джин Тер 28. С. 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Пурсеф ММ и др. 2022. Самоамплифицирующиеся мРНК-вакцины: механизм действия, дизайн, разработка и оптимизация. Открытие наркотиков сегодня. Том 27, выпуск 11, ноябрь 2022 г., 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Блэкни АК и др. 2021. Обновленная информация о разработке самоамплифицирующейся мРНК-вакцины. Вакцины 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Анна Блэкни; Новое поколение РНК-вакцин: самоамплифицирующаяся РНК. Biochem (Лондон), 13 августа 2021 г.; 43 (4): 14–17. дои: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Самоамплифицирующаяся РНК-кандидат липидных наночастиц SARS-CoV-2 вызывает высокие титры нейтрализующих антител у мышей. Нац коммуна 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Акахата В. и др. 2022. Безопасность и иммуногенность самоамплифицирующейся РНК-вакцины против SARS-CoV-2, экспрессирующей закрепленный RBD: рандомизированное слепое исследование фазы 1. Препринт medRxiv 2022.11.21.22281000; Опубликовано 22 ноября 2022 г. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Эллиотт Т. и др. (2022)Усиленные иммунные реакции после гетерологичной вакцинации самоамплифицирующимися РНК и мРНК вакцинами против COVID-19. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Опубликовано: 4 октября 2022 г. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Кейха Р., Хашеми-Шахри С.М. и Джебали А. Оценка новых пероральных вакцин на основе самоамплифицирующихся липидных наночастиц РНК (саРНК ЛНЧ), ЛНЧ Lactobacillus plantarum, трансфицированных saRNA, и Lactobacillus plantarum, трансфицированных saRNA, для нейтрализации SARS-CoV -2 варианта альфа и дельта. Научный представитель 11, 21308 (2021). Опубликовано: 29 октября 2021 г. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Как производятся вакцины против гриппа. Доступно онлайн по адресу https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm Доступ к 18 Декабрь 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Самоамплифицирующиеся мРНК бицистронные вакцины против гриппа вызывают перекрестные иммунные реакции у мышей и предотвращают инфекцию у хорьков. Методы молекулярной терапии и клиническая разработка. Том 27, 8 декабря 2022 г., страницы 195–205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013