Самоамплифицирующиеся мРНК (саРНК): РНК-платформа нового поколения для вакцин 

В отличие от традиционных мРНК- вакцин , которые кодируют только целевые антигены, самоамплифицирующиеся мРНК (saRNA) кодируют также неструктурные белки и промотор, что делает репликоны saRNA способными к транскрипции in vivo в клетках-хозяинах. Предварительные результаты показывают, что их эффективность при введении в меньших дозах сопоставима с эффективностью обычных доз традиционной мРНК . Благодаря низким требованиям к дозе, меньшему количеству побочных эффектов и более длительному действию, saRNA представляется лучшей РНК-платформой для вакцин (включая версию 2.0 мРНК-вакцин против COVID) и новых терапевтических средств. Ни одна вакцина или лекарство на основе saRNA пока не одобрены для применения у человека. Однако значительный прогресс в этой области может положить начало возрождению профилактики и лечения инфекций и дегенеративных заболеваний.

Излишне говорить, что человечество хрупко перед пандемиями, подобными COVID-19. Все мы пережили это и так или иначе столкнулись с этим; миллионы людей не дожили до следующего утра. Учитывая, что в Китае также проводилась масштабная программа вакцинации против COVID-19, последние сообщения в СМИ о всплесках заболеваемости и смертности в Пекине и его окрестностях вызывают беспокойство. Необходимость готовности и неустанного поиска более эффективных вакцин и терапевтических средств нельзя недооценивать.

Чрезвычайная ситуация, вызванная пандемией COVID-19, предоставила возможность перспективной РНК- технологии выйти из зрелости. Клинические испытания были завершены в рекордно короткие сроки, и мРНК -вакцины против COVID-1 , BNT162b2 (производства Pfizer/BioNTech) и mRNA -1273 (производства Moderna), получили разрешение на экстренное использование от регулирующих органов и в конечном итоге сыграли важную роль в обеспечении защиты населения от пандемии, особенно в Европе и Северной Америке¹ ^. Эти мРНК- вакцины основаны на синтетических РНК-платформах. Это позволяет осуществлять быстрое, масштабируемое и бесклеточное промышленное производство. Однако у них есть и ограничения, такие как высокая стоимость, необходимость соблюдения холодовой цепи поставок, снижение титров антител и другие.

В настоящее время используемые мРНК- вакцины (иногда называемые традиционными или мРНК- вакцинами первого поколения ) основаны на кодировании вирусного антигена в синтетической РНК. Невирусная система доставки транспортирует транскрипт в цитоплазму клетки-хозяина, где экспрессируется вирусный антиген. Экспрессированный антиген затем индуцирует иммунный ответ и обеспечивает активный иммунитет. Поскольку РНК легко деградирует, а эта мРНК в вакцине не может самотранскрибироваться, для вызывания желаемого иммунного ответа необходимо ввести значительное количество синтетических вирусных РНК-транскриптов (мРНК). Но что, если синтетический РНК-транскрипт, помимо желаемого вирусного антигена, будет также включать неструктурные белки и промоторные гены? Такой РНК- транскрипт будет обладать способностью к транскрипции или самоамплификации при транспортировке в клетку-хозяина, хотя он будет длиннее и тяжелее, а его транспортировка в клетки-хозяина может быть более сложной.

В отличие от обычной (или неамплифицирующей) мРНК , которая кодирует только целевой вирусный антиген, самоамплифицирующаяся мРНК (саРНК) способна транскрибироваться in vivo в клетках-хозяинах благодаря наличию необходимых кодов для неструктурных белков и промотора. Кандидаты на мРНК-вакцины, основанные на самоамплифицирующихся мРНК, называются мРНК- вакцинами второго или следующего поколения . Они предлагают лучшие возможности с точки зрения более низких требований к дозировке, относительно меньшего количества побочных эффектов и более длительного действия/эффекта ^(2-5) . Обе версии РНК-платформы известны научному сообществу уже некоторое время. В ответ на пандемию исследователи выбрали нереплицирующуюся версию мРНК-платформы для разработки вакцины ввиду ее простоты и требований пандемической ситуации, а также для получения опыта работы с неамплифицирующейся версией, поскольку это было оправдано. В настоящее время у нас есть две одобренные мРНК- вакцины против COVID-19, а также несколько кандидатов на вакцины и терапевтические средства, находящихся в разработке, таких как вакцина против ВИЧ и лечение болезни Шарко-Мари-Тута.

saRNA вакцины-кандидаты против COVID-19  

Интерес к вакцинам на основе самоамплифицирующейся РНК (saRNA) не является чем-то новым. В середине 2020 года, спустя несколько месяцев после начала пандемии, Маккей и др . представили кандидат на вакцину на основе saRNA, показавший высокие титры антител в сыворотке мышей и хорошую ^{нейтрализацию} вируса⁶ . Клинические испытания фазы 1 вакцины VLPCOV–01 (кандидат на самоамплифицирующуюся РНК -вакцину) на 92 здоровых взрослых, результаты которых были опубликованы в виде препринтов в прошлом месяце, пришли к выводу, что введение низких доз этой вакцины на основе saRNA индуцирует иммунный ответ, сопоставимый с ответом на обычную мРНК-вакцину BNT162b2, и рекомендуют ее дальнейшую разработку в качестве бустерной вакцины⁷ ^. В другом недавно опубликованном исследовании, проведенном в рамках клинического испытания COVAC1 для разработки стратегии введения бустерной дозы, был обнаружен превосходный иммунный ответ у людей, переболевших COVID-19 и получивших новую самоамплифицирующуюся РНК (saRNA) вакцину против COVID-19 в сочетании с разрешенной в Великобритании вакциной⁸ ^. Доклинические испытания новой пероральной вакцины-кандидата на основе самоамплифицирующейся РНК на мышиной модели выявили высокий титр антител ⁹.

saRNA вакцина-кандидат против гриппа  

В настоящее время используемые вакцины против гриппа основаны на инактивированных вирусах или синтетических рекомбинантных (синтетический ген HA в сочетании с бакуловирусом) ^10. Кандидат на вакцину на основе самоамплифицирующейся мРНК может индуцировать иммунитет против множества вирусных антигенов. Доклинические испытания бицистронной вакцины-кандидата против гриппа A/H5N1 на мышах и хорьках вызвали мощный антительный и Т-клеточный ответ, что оправдывает оценку ее эффективности на людях в клинических испытаниях ¹¹.

Вакцинам против COVID-19 уделяется пристальное внимание по очевидным причинам. Некоторые доклинические работы по применению РНК-платформ были проведены для других инфекций и неинфекционных заболеваний, таких как рак, болезнь Альцгеймера и наследственные заболевания; однако ни одна вакцина или лекарство на основе saRNA еще не одобрены для использования человеком. Необходимо провести дополнительные исследования по использованию вакцин на основе saRNA, чтобы всесторонне понять их безопасность и эффективность для использования на людях.

Ссылки:  

1. Прасад У., 2020 г. мРНК-вакцина против COVID-19: веха в науке и переломный момент в медицине. Научный европеец. Опубликовано 29 декабря 2020 г. Доступно в Интернете по адресу http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Блум К., ван ден Берг Ф. и Арбутнот П. Самоамплифицирующиеся РНК-вакцины от инфекционных заболеваний. Джин Тер 28. С. 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Пурсеф ММ и др. 2022. Самоамплифицирующиеся мРНК-вакцины: механизм действия, дизайн, разработка и оптимизация. Открытие наркотиков сегодня. Том 27, выпуск 11, ноябрь 2022 г., 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Блэкни АК и др. 2021. Обновленная информация о разработке самоамплифицирующейся мРНК-вакцины. Вакцины 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Анна Блэкни; Новое поколение РНК-вакцин: самоамплифицирующаяся РНК. Biochem (Лондон), 13 августа 2021 г.; 43 (4): 14–17. дои: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. Самоамплифицирующаяся РНК-кандидат липидных наночастиц SARS-CoV-2 вызывает высокие титры нейтрализующих антител у мышей. Нац коммуна 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Акахата В. и др. 2022. Безопасность и иммуногенность самоамплифицирующейся РНК-вакцины против SARS-CoV-2, экспрессирующей закрепленный RBD: рандомизированное слепое исследование фазы 1. Препринт medRxiv 2022.11.21.22281000; Опубликовано 22 ноября 2022 г. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Эллиотт Т. и др. (2022)Усиленные иммунные реакции после гетерологичной вакцинации самоамплифицирующимися РНК и мРНК вакцинами против COVID-19. PLoS Pathog 18(10): e1010885. Опубликовано: 4 октября 2022 г. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Кейха Р., Хашеми-Шахри С.М. и Джебали А. Оценка новых пероральных вакцин на основе самоамплифицирующихся липидных наночастиц РНК (саРНК ЛНЧ), ЛНЧ Lactobacillus plantarum, трансфицированных saRNA, и Lactobacillus plantarum, трансфицированных saRNA, для нейтрализации SARS-CoV -2 варианта альфа и дельта. Научный представитель 11, 21308 (2021). Опубликовано: 29 октября 2021 г. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Как производятся вакцины против гриппа. Доступно онлайн по адресу https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm Доступ к 18 Декабрь 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Самоамплифицирующиеся мРНК бицистронные вакцины против гриппа вызывают перекрестные иммунные реакции у мышей и предотвращают инфекцию у хорьков. Методы молекулярной терапии и клиническая разработка. Том 27, 8 декабря 2022 г., страницы 195–205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013