Эксперименты на мышах показывают, что введение в мозг антисмысловых олигонуклеотидов, модифицированных с помощью амино-мостиковых нуклеиновых кислот (amNA-ASO), является мощным и эффективным подходом к нацеливанию на белок SNCA для лечения болезни Паркинсона.
Более 10 миллионов человек во всем мире страдают от болезни Паркинсона — нейродегенеративного заболевания, при котором у пациентов наблюдается потеря дофаминергических нейронов в головном мозге . Симптомы этого заболевания включают тремор, мышечную ригидность, замедление движений и нарушение осанки. Точная причина болезни Паркинсона неясна, и считается, что важную роль играют как генетические, так и экологические факторы. Лечения, способного контролировать начало и прогрессирование этого заболевания , не существует. Доступные методы лечения болезни Паркинсона помогают лишь в купировании симптомов.
Ключевой характеристикой болезни Паркинсона является наличие телец Леви — скоплений веществ внутри клеток головного мозга . У пациентов с болезнью Паркинсона в этих тельцах Леви накапливается повышенный уровень распространенного природного белка, называемого альфа-синуклеином (SNCA), в виде скоплений, которые не могут быть расщеплены. Хорошо известно, что повышенный уровень SNCA увеличивает риск развития болезни Паркинсона, поскольку вызывает дисфункцию и токсичность. SNCA является перспективным терапевтическим средством при болезни Паркинсона.
В исследовании, опубликованном 21 мая в журнале Scientific Reports , ученые поставили перед собой цель разработать новый метод лечения болезни Паркинсона, используя генную терапию in vivo , направленную на альфа-синуклеин . Предотвращение экспрессии этого важного белка может отсрочить начало заболевания или, вероятно, изменить его течение. Антисмысловой олигонуклеотид (АСО) является потенциальным средством генной терапии, нацеленным на ген SNCA. В данной работе исследователи поставили перед собой задачу повысить эффективность АСО для экспериментов in vivo . После разработки коротких фрагментов ДНК, являющихся зеркальным отображением участков продукта гена альфа-синуклеина, исследователи стабилизировали генетические фрагменты, добавив амино-мостики с помощью аминорадикалов для соединения молекул. Полученные фрагменты, теперь называемые амино-мостиковыми нуклеиновыми кислотами, модифицированными антисмысловыми олигонуклеотидами ( amNA-ASO ), обладают большей стабильностью, меньшей токсичностью и большей эффективностью в отношении SNCA. Они выбрали последовательность из 15 нуклеотидов (после скрининга около 50 вариантов), которая успешно снижает уровень мРНК альфа-синуклеина на 81%. amNA-ASO смогла связаться с соответствующей последовательностью мРНК и предотвратить трансляцию генетической информации в белок альфа-синуклеин.
Они протестировали этот 15-нуклеотидный amNA-ASO на мышиной модели болезни Паркинсона, где он успешно доставили в мозг непосредственно путем внутрижелудочковой инъекции без необходимости использования химических носителей. Он также снизил выработку α-синуклеина у мышей, тем самым уменьшив тяжесть симптомов заболевания примерно через 27 дней после введения. Для достижения этой цели была достаточно одной инъекции . Аналогичные результаты были получены в лабораторных условиях на культивируемых клетках человека.
Текущее исследование показывает, что генная терапия с использованием альфа-синуклеина, нацеленного на amNA-ASO, является многообещающей терапевтической стратегией для лечения болезни Паркинсона и некоторых других форм деменции. Это первое исследование, показывающее интрацеребровентрикулярное введение ASO (с использованием amNA-ASO) без необходимости использования носителя или конъюгации для успешного нокаута уровней SNCA и улучшения двигательной функции на животной модели болезни Паркинсона.
{Вы можете прочитать исходную исследовательскую работу, щелкнув ссылку DOI, приведенную ниже в списке цитируемых источников}
Источник (ы)
Уэхара Т. и др. 2019. Модифицированные амидо-мостовыми нуклеиновыми кислотами (AmNA) антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на α-синуклеин, как новый метод лечения болезни Паркинсона. Научные отчеты. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
 into the brain is a potent){kind=link}