Эксперименты на мышах показывают, что введение в мозг антисмысловых олигонуклеотидов, модифицированных с помощью амино-мостиковых нуклеиновых кислот (amNA-ASO), является мощным и эффективным подходом к нацеливанию на белок SNCA для лечения болезни Паркинсона.
Более 10 миллионов человек во всем мире страдают от Болезнь Паркинсона - нейродегенеративное заболевание, при котором у пациентов наблюдается потеря дофаминергических нейронов в мозг. Симптомы этого заболевания включают тремор, ригидность мышц, замедление движений и потерю осанки. Точная причина болезни Паркинсона не ясна, и считается, что как генетические, так и экологические триггеры имеют важные последствия. Нет никакого лечения, чтобы контролировать начало и прогрессирование этого болезнь. Доступные методы лечения болезни Паркинсона болезнь только помощь в управлении симптомами.
Ключевой характеристикой болезни Паркинсона является наличие телец Леви - скоплений веществ внутри клеток мозга. У пациентов с болезнью Паркинсона повышенные уровни природного и общего белка, называемого альфа-синуклеином (SNCA), накапливаются в этих тельцах Леви в форме комков, которые не могут быть расщеплены. Хорошо известно, что повышенный уровень SNCA увеличивает риск болезни Паркинсона, поскольку вызывает дисфункцию и токсичность. SNCA является многообещающим терапевтическим средством от болезни Паркинсона.
В исследовании, опубликованном 21 мая в Научные доклады, ученые стремились нацелить альфа-синуклеин для нового возможного лечения болезни Паркинсона с помощью генной терапии в естественных условиях эксперименты. Предотвращение экспрессии этого важного белка может отсрочить начало или, вероятно, изменить течение болезни. Антисмысловой олигонуклеотид (ASO) представляет собой потенциальную генную терапию для нацеливания на ген SNCA. В текущей работе исследователи намеревались повысить эффективность ASO для в естественных условиях эксперименты. После разработки коротких фрагментов ДНК, которые являются зеркальным отображением участков продукта гена альфа-синуклеина, исследователи стабилизировали генетические фрагменты, добавив амино-мостиковые соединения с помощью амино-радикалов для соединения молекул. Фрагменты, которые теперь называются антисмысловыми олигонуклеотидами, модифицированными нуклеиновой кислотой с аминогруппами (амНА-АСО) обладают большей стабильностью, меньшей токсичностью и большей эффективностью в отношении SNCA. Они выбрали 15-нуклеотидную последовательность (после скрининга около 50 вариантов), которая успешно снижает уровни мРНК альфа-синуклеина на 81%. AmNA-ASO был способен связываться с соответствующей им последовательностью мРНК и предотвращать трансляцию генетической информации в белок альфа-синуклеин.
Они протестировали этот 15-нуклеотидный amNA-ASO на модели болезни Паркинсона у мышей, где он был успешно доставлен в мозг напрямую через интрацеребровентрикулярную инъекцию без помощи химических носителей. Он также снижает выработку альфа-синуклеина у мышей, тем самым уменьшая тяжесть симптомов заболевания примерно через 27 дней после введения. Один инъекция смог выполнить задание. Подобные результаты были замечены в культивированных клетках человека в лаборатории.
Текущее исследование показывает, что генная терапия с использованием альфа-синуклеина, нацеленного на amNA-ASO, является многообещающей терапевтической стратегией для лечения болезни Паркинсона и некоторых других форм деменции. Это первое исследование, показывающее интрацеребровентрикулярное введение ASO (с использованием amNA-ASO) без необходимости использования носителя или конъюгации для успешного нокаута уровней SNCA и улучшения двигательной функции на животной модели болезни Паркинсона.
{Вы можете прочитать исходную исследовательскую работу, щелкнув ссылку DOI, приведенную ниже в списке цитируемых источников}
Источник (ы)
Uehara T. et al. 2019. Модифицированные амидо-мостиковой нуклеиновой кислотой (AmNA) антисмысловые олигонуклеотиды, нацеленные на α-синуклеин, в качестве новой терапии болезни Паркинсона. Научные отчеты. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
