Открытие нового человеческого белка, функционирующего как РНК-лигаза: первое сообщение о таком белке у высших эукариот 

РНК-лигазы играют важную роль в репарации РНК, тем самым сохраняя целостность РНК. Любой сбой в репарации РНК у людей, по-видимому, связан с такими заболеваниями, как нейродегенерация и рак. Таким образом, открытие нового человеческого белка (C12orf29 на хромосоме 12) в виде РНК-лигазы имеет значение для разработки новых методов лечения таких заболеваний. Исследователи предложили назвать этот белок РНК-лигазой Homo sapiens (HsRnl).  

Лигаза представляет собой фермент, который катализирует соединение или лигирование двух молекул нуклеиновых кислот, как правило, посредством гидролиза. Например, ДНК-лигаза способствует соединению цепей ДНК, катализируя образование фосфодиэфирной связи, тем самым играя ключевую роль в поддержании целостности генома в процессе репликации, рекомбинации и репарации ДНК на протяжении всей жизни организма. Точно так же РНК-лигаза катализирует образование фосфодиэфирных связей между 3'-ОН и 5'-Р группами молекул РНК. Следовательно, он играет ключевую роль в восстановлении РНК и поддержании клеточного состояния.  

Открытие C12orf29 произошло при идентификации AMPилированных (аденозинмонофосфорилированных) белков с помощью подхода химической протеомики.¹. AMPylation включает ковалентное присоединение AMP к боковым цепям белка через фосфодиэфирные связи, в которых АТФ действует как косубстрат. Белок имеет размер 37 кДа и состоит из 325 аминокислот. Удивительно, но он высоко консервативен у высших эукариот, но отсутствует у низших эукариот, таких как дрожжи. Функциональный анализ показал, что он обладает активностью 5'-3' РНК-лигазы. Мутационный анализ показал, что изменения в некоторых остатках, относящиеся к мутациям D59N, R77L, E123D и K263N, были обнаружены у пациентов, страдающих плоскоклеточным раком пищевода, глиобластомой, хроническим лимфолейкозом и серозной цистаденокарциномой яичников соответственно. Все вышеперечисленные 3 мутации, кроме E123D, приводят к нарушению лигирования РНК. 

Нокаут C12orf29 в клетках HEK293 (эмбриональная почка человека) приводит к уязвимости клеток по отношению к активным формам кислорода, что позволяет предположить, что этот белок играет важную роль в восстановлении поврежденной РНК, вызванной образованием активных форм кислорода.¹. Идентификация этого нового белка, названного HsРнл (Хомо сапиенс РНК-лигаза) имеет несколько значений для разработки новых терапевтических средств, поскольку нарушение репарации РНК у людей связано с возникновением нескольких заболеваний, таких как нейродегенерация и рак.^{2, 3}. 

Ссылки: 

1. Yuan Y., et al. 2022. Человеческая РНК-лигаза, действующая посредством авто- и РНК-АМпилирования. препринт bioRxiv. Опубликовано 19 августа 2022 г. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566 

2. Берроуз А.М. и Аравинд Л. Повреждение РНК в биологических конфликтах и ​​разнообразие реагирующих систем репарации РНК. Нуклеиновые Кислоты Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722  

3. Yan, LL & Zahner, HS Как клетки справляются с повреждением РНК и его последствиями? Дж. Биол. хим. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513