Исследователи создали большую виртуальную док-библиотеку, которая поможет быстро открывать новые лекарства и терапевтические средства.
Потенциальным способом разработки новых лекарств и лекарств от болезней является «скрининг» большого количества терапевтических молекул и создание «потенциальных клиентов». Открытие лекарств это долгий и сложный процесс. Чтобы ускорить процесс открытия нового лекарства, фармацевтические компании обычно используют основные структуры (так называемые каркасы) уже известных лекарствоподобных молекул, поскольку исследование новой молекулы является трудным и дорогостоящим.
Подход к открытию лекарств, основанный на структуре
Вычислительное моделирование с последующим виртуальный или в силикомарганца стыковка химических соединений с целевым белком является многообещающим альтернативным подходом к ускорению открытие и сократить лабораторные затраты. Молекулярный стыковка теперь является неотъемлемой частью компьютерных структурных исследований. дизайн препарата. Доступно множество программ, таких как AutoDock и DOCK, которые могут автономно выполнять стыковку в компьютерных системах с высокой конфигурацией. Трехмерная макромолекулярная структура рецептора-мишени берется либо экспериментальным методом, таким как рентгеновская кристаллография, либо через силикомарганца моделирование гомологии. ZINC - это свободно доступная база данных с открытым исходным кодом, содержащая 230 миллионов коммерчески доступных соединений в загружаемом 3D-формате, которые можно использовать для молекулярной стыковки и виртуального скрининга. После стыковки молекулы могут быть визуально проанализированы на предмет того, насколько хорошо они стыкуются с рецепторным белком. Этот анализ включает их рассчитанные энергии связи и их трехмерные конформации. Взаимодействие между соединением и целевым белком может предоставить информацию о фармакологических свойствах этой молекулы. Вычислительное моделирование и стыковка дают возможность проверить большое количество молекул перед тем, как перейти в влажную лабораторию, что сокращает ресурсы, поскольку требуется настроить только одноразовую вычислительную инфраструктуру.
Создание и использование большой библиотеки для стыковки in silico.
В новом исследовании, опубликованном в Природа, исследователи проанализировали виртуальную стыковку библиотеки, содержащей 170 миллионов молекул. Эта библиотека основана на предыдущем исследовании, в котором использовался метод стыковки на основе виртуальной структуры для понимания эффектов антипсихотического препарата и стыковки ЛСД с соответствующими рецепторами. Это исследование помогло успешно разработать обезболивающее, которое может избирательно связывать анальгетик за вычетом побочных эффектов морфина.
Известно, что существуют миллионы различных молекул, подобных лекарствам, но они недоступны из-за ограничений, с которыми сталкиваются при построении молекулярных библиотек. Техника виртуальной стыковки может обнаруживать ложные срабатывания, называемые «ловушками», которые могут быть хорошо закреплены в силикомарганца но они не смогут достичь аналогичного результата при лабораторных испытаниях и могут быть биологически неактивными. Чтобы преодолеть этот сценарий, исследователи сосредоточились на молекулах, которые возникли в результате хорошо изученных и понятных 130 химических реакций с использованием 70,000 различных химических строительных блоков. Библиотека очень разнообразна, поскольку представляет собой 10.7 миллиона каркасов, которые не были частью какой-либо другой библиотеки. Эти соединения были смоделированы на компьютере, и это способствовало росту библиотеки и ограничивало присутствие ловушек.
Исследователи провели эксперименты по стыковке с использованием рентгеновских кристаллических структур двух рецепторов, в первую очередь рецептора дофамина D4 - важного белка, принадлежащего к семейству рецепторов, связанных с G-белком, который выполняет действия дофамина - химического посредника мозга. Считается, что рецептор D4 играет центральную роль в познании и других функциях мозга, на которые влияет психическое заболевание. Во-вторых, они выполнили стыковку с ферментом AmpC, который является основной причиной устойчивости к определенным антибиотикам и который трудно блокировать. Лучшие 549 молекул из стыковки рецептора D4 и лучшие 44 из фермента AmpC были включены в короткий список, синтезированы и протестированы в лаборатории. Результаты показали, что некоторые молекулы прочно и специфически связываются с рецептором D4 (но не с рецепторами D2 и D3, которые тесно связаны с D4). Одна молекула, сильное связывание фермента AmpC, до сих пор была неизвестна. Результаты стыковки свидетельствовали о результатах тестирования в биопробе.
Библиотека, используемая в текущем исследовании, большая и разнообразная, поэтому результаты были надежными и четкими, подтверждающими, что виртуальная стыковка с большими библиотеками может лучше прогнозировать и, таким образом, превзойти несколько исследований с использованием меньших библиотек. Соединения, используемые в этом исследовании, находятся в свободном доступе в библиотеке ZINC, которая расширяется и, как ожидается, вырастет до отметки в 1 миллиард к 2020 г. Процесс сначала обнаружения ведущего объекта, а затем его разработки в лекарстве остается сложным, но библиотека большего размера обеспечит доступ к новым химическим соединениям, которые могут привести к неожиданным результатам. Это исследование демонстрирует в кремнеземе вычислительное моделирование и стыковка с использованием мощных библиотек как многообещающий подход к открытию новых потенциальных терапевтических соединений для различных заболеваний.
Источник (ы)
1. Лю Дж и др. 2019. Док-станция сверхбольшой библиотеки для открытия новых хемотипов. Природа.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Стерлинг Т. и Ирвин Дж. Дж. 2015. ЦИНК 15 – Лиганд. Дискавери для всех. J. Chem. Инф. Модель.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
Комментарии закрыты.