2-дезокси-D-глюкоза (2-DG): потенциально подходящий препарат против COVID-19

2-дезокси-DГлюкоза (2-DG), аналог глюкозы, который ингибирует гликолиз, недавно получил разрешение на использование в экстренных случаях (EUA) в Индии для лечения пациентов с COVID-19 от умеренной до тяжелой. Молекула была тщательно исследована и использовалась в клинических испытаниях из-за ее противораковых свойств. Было показано, что в дополнение к его использованию в качестве противоракового агента, 2-DG также обладает противовоспалительными свойствами. Было высказано предположение, что 2-DG можно использовать для лечения тяжелого воспаления легких, вызванного вирусом SARS CoV-2, на основе данных ПЭТ-сканирования по накоплению 18FDG (аналог радиоактивного индикатора 2-DG) в воспаленных легких пациентов с COVID-19. Недавно регуляторный орган Индии предоставил разрешение на использование в чрезвычайных ситуациях на основании испытания фазы 2 (данные недоступны в открытом доступе). Использование 2-DG имеет значительные последствия с точки зрения улучшения доступа к лекарствам против COVID-19 в условиях ограниченных ресурсов, особенно с учетом того факта, что вакцины и противовирусные препараты вряд ли будут доступны из-за высокой стоимости и ограничений поставок для большая часть мирового населения очень скоро. 

Молекула глюкозы была выбрана природой в качестве основного источника энергии почти для всех живых клеток с незапамятных времен и содержит элементы, необходимые для роста и размножения клеток. Все эти живые клетки подвергаются метаболизму глюкозы (гликолизу), который усиливается при таких заболеваниях, как рак, вирусные инфекции, возрастные заболевания, нейрональные заболевания, такие как эпилепсия и другие. Это является подходящим случаем для использования аналога глюкозы, известного как 2-дезокси-D-глюкоза (2-DG), в качестве молекулы, препятствующей метаболизму глюкозы.  

2-DG ходила по кругу в течение последних 6 десятилетий. Исследования, проведенные в 1958-60 годах, показали, что 2-DG оказывает ингибирующее действие не только на гликолиз.¹ и на солидных и трансплантируемых опухолях у мышей² но имел положительный эффект и на онкологических больных³. С тех пор было проведено множество исследований с использованием 2-DG для предотвращения рака и образования опухолей.^4-7, включая многочисленные клинические испытания. Однако молекула 2-DG так и не увидела свет с точки зрения того, чтобы стать одобренным лекарством регулирующими органами. 

2-DG не только ингибирует гликолиз как аналог глюкозы, но также действует как аналог маннозы, препятствуя N-связанному гликозилированию. Это приводит к неправильной укладке белков, что приводит к стрессу ER. Это позволяет использовать 2-DG против рака, растущего как в нормоксических, так и в гипоксических условиях.⁸. Кроме того, было показано, что 2-DG вызывает аутофагию и апоптоз в различных типах опухолевых клеток.^{9, 10}. 2-DG также играет роль в ингибировании репликации вируса герпеса, связанного с саркомой Капоши (KSHV), препятствуя репликации генома и предотвращая продукцию вирионов.⁷. Что касается его противораковой роли, было показано, что 2-DG ингибирует ангиогенез, а также метастазирование. Интересно, что 2-DG играет важную роль в активации иммунной системы. Поскольку гликозилирование играет важную роль в распознавании антигена иммунной системой и тот факт, что 2-DG ингибирует N-связанное гликозилирование, оно может модулировать антигенность опухолевых клеток. Было показано, что 2-DG усиливает индуцированный этопозидом противоопухолевый ответ за счет увеличения рекрутирования цитотоксических Т-лимфоцитов CD8 в участки опухоли.^{11, 12}. 2-DG также снижает окислительный стресс, вызванный LPS, и повреждение капилляров в легких, а также снижение воспалительных цитокинов.¹³. Был проведен ряд клинических испытаний с использованием 2-DG в качестве противоракового средства отдельно и в комбинации с другими лекарствами, и безопасная доза была сужена до 63 мг / кг. За пределами этой дозы наблюдались побочные эффекты со стороны сердца, такие как удлинение интервала QT. Было замечено, что непрерывная внутривенная инфузия дает лучшие результаты в отношении эффективности и меньшие побочные эффекты по сравнению с 2-DG, вводимым перорально. 

Свойство 2-DG ингибировать гликолиз и последующую репликацию вируса, как упомянуто выше, сочетается с тем фактом, что иммунные клетки (моноциты и макрофаги) в легких становятся сильно гликолитическими во время болезни COVID-19.^{14, 15}, использовался несколькими группами для борьбы с репликацией SARS CoV-2 в качестве адъюванта с лучевой терапией с низкой дозой.¹⁶ или 2-DG самостоятельно^{17, 18}. Только 2-DG использовался в двух клинических испытаниях.^{17, 18}, спонсируется лабораториями доктора Редди и INMAS, DRDO, Нью-Дели. 2-DG был выбран для испытаний на основании его потенциала ингибирования in vitro в отношении SARS CoV-2. Одним из испытаний была фаза II, в которой общая доза 63 мг / кг / день (45 мг / кг / день утром и 18 мг / кг / день вечером) вводилась перорально в течение 28 дней до 110 человек. предметы¹⁷. Используя радиоактивный индикатор, 18FDG (флудезоксиглюкоза) с ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) показал накопление радиоактивно меченного 18FDG в воспаленных легких пациентов, пострадавших от COVID-19. Это может быть связано с высокой метаболической активностью, наблюдаемой в легких из-за инфекции SARS CoV-2, и преимущественное накопление 2-DG может привести к ингибированию гликолиза, что, в свою очередь, может привести к подавлению репликации вируса. Это исследование было завершено в сентябре 2020 года. Еще одно испытание фазы III было начато в январе 2021 года, в котором доза 90 мг / кг / день (45 мг / кг / день утром и 45 мг / кг / день вечером) вводилась перорально. в общей сложности 10 дней на 220 предметов¹⁸. Ожидается, что это испытание будет завершено к сентябрю 2021 года. 

Тем не менее, использование 2-DG было разрешено для использования в экстренных случаях у пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести от индийского регулирующего органа. Если клинические испытания будут соответствовать минимально необходимым уровням данных по безопасности и эффективности, то 2-DG может быть одобрен как препарат, используемый для пациентов с COVID-19 от умеренной до тяжелой. 

Может ли 2-DG, однажды одобренный в качестве лекарственного средства, стать заменой противовирусным препаратам, которые в последнее время используются для лечения Covid-19,? Может, а может и нет, потому что противовирусные препараты специфичны для целевого вируса и оказывают минимальное воздействие на здоровые клетки. С другой стороны, 2-ДГ может оказывать незначительное влияние на здоровые клетки из-за своего механизма действия. Однако 2-ДГ более экономически эффективен по сравнению с противовирусными препаратами. Это имеет серьезные последствия с точки зрения улучшения доступа к лекарствам против COVID-19 в условиях ограниченных ресурсов, особенно с учетом того факта, что вакцины и анти-вирусные В ближайшее время лекарства вряд ли станут доступными из-за их высокой стоимости и ограниченности поставок для значительной части населения мира. 

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

Ссылки:  

1. Ниренберг М.В. и Хогг Дж. Ф. Ингибирование анаэробного гликолиза в асцитных опухолевых клетках Эрлиха с помощью 2-дезокси-D-глюкозы. Cancer Res. 1958 июн; 18 (5): 518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Ласло Дж., Хамфрис С.Р., Голдин А. Влияние аналогов глюкозы (2-дезокси-D-глюкоза, 2-дезокси-D-галактоза) на экспериментальные опухоли. J. Natl. Cancer Inst. 24 (2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Ландау Б.Р., Ласло Дж., Стенгл Дж. И Берк Д. Определенные метаболические и фармакологические эффекты у онкологических больных, получавших инфузии 2-дезокси-D-глюкозы. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Джайн В.К., Калиа В.К., Шарма Р., Махараджан В. и Менон М. Влияние 2-дезокси-D-глюкозы на гликолиз, кинетику пролиферации и радиационный ответ раковых клеток человека. Int. J. Radiat. Онкол. Биол. Phys. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Ингибирование установленного роста фибросаркомы крысы антагонистом глюкозы 2-дезокси-D-глюкозой. Операция. 1987 Август; 102 (2): 380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Каплан О, Навон Дж., Лион Р.К., Фаустино П.Дж., Страка Е.Дж., Коэн Дж.С. Влияние 2-дезоксиглюкозы на лекарственно-чувствительные и лекарственно-устойчивые клетки рака молочной железы человека: исследования метаболизма с помощью спектроскопии токсичности и магнитно-резонансной спектроскопии. Cancer Res. 1990, 1 февраля; 50 (3): 544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Махер, Дж. К., Кришан, А. и Лэмпидис, Т. Дж. Большее ингибирование клеточного цикла и цитотоксичность, индуцированная 2-дезокси-D-глюкозой в опухолевых клетках, обработанных в гипоксических или аэробных условиях. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Си Х, Куртоглу М, Лэмпидис Т. Дж. Чудеса 2-дезокси-D-глюкозы. МСБМБ Жизнь. 66 (2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Афт Р., Чжан Ф. и Гиус Д. Оценка 2-дезокси-D-глюкозы как химиотерапевтического агента: механизм гибели клеток. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Куртоглу М., Гао Н., Шан Дж., Махер Дж. К., Лерман М.А. и др. В условиях нормоксии 2-дезокси-D-глюкоза вызывает гибель клеток в некоторых типах опухолей не за счет ингибирования гликолиза, а за счет вмешательства в N-связанное гликозилирование. Мол. Рак Тер. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Комбинация ингибирования гликолиза с химиотерапией приводит к противоопухолевому иммунному ответу. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Характеристика действия 2-дезокси-d-глюкозы (2-DG) на иммунную систему  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Панди С., Ананг В., Сингх С., Бхатт А.Н., Натараджан К., Двараканатх Б. С. 2-дезокси-D-глюкоза- (2-DG) предотвращает вызываемое патогенами острое воспаление и связанную с ним токсичность. Инновации в старении, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ардестани А. и Азизи З. Нацеливание на метаболизм глюкозы для лечения COVID-19. Sig Трансдукт цель Ther 6 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Кодо А., и др. 2020. Повышенный уровень глюкозы способствует инфекции SARS-CoV-2 и реакции моноцитов через HIF-1α / ось, зависящую от гликолиза. Клеточный метаболизм. 32 (3), ВЫПУСК 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Верма А и другие Комбинаторный подход полифармакологического адъюванта 2-дезокси-D-глюкозы с лучевой терапией низкой дозой для подавления цитокинового шторма при лечении COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Регистр клинических испытаний 2021. Исследование фазы II для оценки безопасности и эффективности 2-дезокси-D-глюкозы у пациентов с COVID-19 (CTRI / 2020/06/025664). Доступно в Интернете по адресу http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Регистр клинических испытаний 2021. Рандомизированное клиническое исследование с двумя группами лечения для оценки эффективности и безопасности исследуемого препарата 2-дезокси-D-глюкоза с SOC по сравнению с только SOC при лечении пациентов с COVID-19 от умеренной до тяжелой степени. (CTRI / 2021/01/030231). Доступно в Интернете по адресу http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose