Будущее вакцин COVID-19 на основе аденовируса (таких как Oxford AstraZeneca) в свете недавних открытий о причине редких побочных эффектов сгустка крови

Три аденовируса, используемые в качестве векторов для производства вакцин против COVID-19, связываются с фактором 4 тромбоцитов (PF4), белком, участвующим в патогенезе нарушений свертывания крови. 

Аденовирусная инфекция COVID-19 вакцины такие как ChAdOx1 от Oxford/AstraZeneca, используют ослабленную и генетически модифицированную версию простуды. вирус аденовирус (ДНК вирус) как вектор экспрессии вирусного белка нового коронавируса nCoV-2019 в организме человека. Экспрессированный вирусный белок, в свою очередь, действует как антиген для развития активного иммунитета. Используемый аденовирус является некомпетентным к репликации, что означает, что он не может реплицироваться в организме человека, но в качестве вектора он обеспечивает возможность трансляции встроенного гена, кодирующего белок Spike (S) нового типа. коронавирус¹. Другие переносчики, такие как человек аденовирус тип 26 (HAdV-D26; используется для вакцины Янссена против COVID) и человеческий аденовирус тип 5 (HAdV-C5) также использовался для генерации вакцины против SARS-CoV-2. 

Вакцина Oxford / AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) была признана эффективной в ходе клинических испытаний и получила одобрение регулирующих органов в нескольких странах (она получила одобрение MHRA в Великобритании 30 декабря 2020 года). В отличие от другой вакцины против COVID-19 (мРНК-вакцины), доступной примерно в то время, считалось, что эта вакцина имеет относительные преимущества с точки зрения хранения и логистики. Вскоре она стала основной вакциной в борьбе с пандемией во всем мире и внесла значительный вклад в защиту людей во всем мире от COVID-19.  

Однако возможная связь между вакциной AstraZeneca от COVID-19 и образованием тромбов заподозрилась, когда было зарегистрировано около 37 случаев редкого образования тромбов (из более чем 17 миллионов вакцинированных) в ЕС и Великобритании. Учитывая этот возможный побочный эффект, впоследствии мРНК Pfizer или Moderna Вакцины были рекомендованы² для использования у лиц младше 30 лет. Но насколько редки нарушения свертываемости крови, такие как синдром тромбоцитопении (СТТС), состояние, напоминающее гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ), наблюдаемое у людей, которым вводили вакцину AstraZeneca против COVID-19, в которой используется ChAdOx1 (шимпанзе аденовирус Y25) вызывается переносчиком, и лежащий в его основе механизм остается неясным.  

Недавнее исследование, опубликованное в журнале Science Advances Александром Т. Бейкером и соавт. показывает, что три Аденовирусы используются в качестве векторов для производства SARS-CoV-2 вакцины, связываются с фактором тромбоцитов 4 (PF4), белком, участвующим в патогенезе ГИТ, а также СНТ. 

С помощью метода, известного как SPR (поверхностный плазмонный резонанс), было показано, что PF4 связывается не только с чистыми векторными препаратами этих векторов, но и с вакцины полученные из этих векторов, с аналогичным сродством. Это взаимодействие обусловлено наличием сильного электроположительного поверхностного потенциала в PF4, который помогает связываться с общим сильным электроотрицательным потенциалом аденовирусных векторов. В случае введения ковидной вакцины ChAdOx1 вакцина, введенная в мышцу, может попасть в кровоток, что приведет к образованию комплекса ChAdOx1/PF4, как описано выше. В редких случаях организм распознает этот комплекс как чужеродный. вирус и запускает образование антител PF4. Высвобождение антител к PF4 в дальнейшем приводит к агрегации PF4, в результате чего образуются тромбы, что приводит к дальнейшим осложнениям и в некоторых случаях к смерти пациента. На данный момент это привело к 73 смертельным случаям из почти 50 миллионов доз вакцины AstraZeneca, введенных в Великобритании. 

Наблюдаемый эффект TTS более заметен после первой дозы вакцины, чем после второй дозы, что позволяет предположить, что антитела против P4 могут быть недолговечными. Комплекс ChAdOx-1 / PF4 ингибируется присутствием гепарина, который играет ключевую роль в HIT. Гепарин связывается с множеством копий белка P4 и образует агрегаты с антителами против P4, которые стимулируют активацию тромбоцитов и в конечном итоге приводят к образованию тромбов.  

Эти редкие события, угрожающие жизни, позволяют предположить, что существует необходимость в разработке перевозчика. вирусы таким образом, чтобы избежать любых взаимодействий с клеточными белками, которые могут привести к SAR (серьезным побочным реакциям), тем самым приводя к смерти пациента. Кроме того, можно рассмотреть альтернативные стратегии проектирования. вакцины основан на белковых субъединицах, а не на ДНК. 

источники:  

1. Вакцина Oxford / AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) признана эффективной и одобрена. Научный европеец. Опубликовано 30 декабря 2020 г. Доступно на http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 

2. Сони Р. 2021. Возможная связь между вакциной AstraZeneca против COVID-19 и сгустками крови: мРНК вакцины Pfizer или Moderna в возрасте до 30 лет. Научный европеец. Опубликовано 7 апреля 2021 г. Доступно на http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  

3. Бейкер АТ, и др. 2021. ChAdOx1 взаимодействует с CAR и PF4 с последствиями для тромбоза с синдромом тромбоцитопении. Наука продвигается. Том 7, выпуск 49. Опубликован 1 декабря 2021 г. DOI: https // doi.org / 10.1126 / sciadv.abl8213