РЕКЛАМА

микроРНК: новое понимание механизма действия при вирусных инфекциях и его значения

МикроРНК или короткие миРНК (не путать с мРНК или информационной РНК) были открыты в 1993 году и интенсивно изучались в последние два десятилетия или около того на предмет их роли в регуляции экспрессии генов. miRNA по-разному экспрессируются в различных клетках и тканях организма. Недавние исследования ученых из Королевского университета в Белфасте раскрыли механистическую роль miRNA в регуляции иммунной системы, когда клетки организма подвергаются воздействию вирусов. Эти результаты приведут к более глубокому пониманию болезни и их использования в качестве мишеней для новых терапевтических разработок.  

МикроРНК или миРНК приобрели популярность за последние два десятилетия за их роль в посттранскрипционных процессах, таких как дифференцировка, метаболический гомеостаз, пролиферация и апоптоз. (1-5). miRNA представляют собой небольшие одноцепочечные последовательности РНК, которые не кодируют какие-либо белки. Они происходят из более крупных предшественников, которые представляют собой двухцепочечные РНК. Биогенез miRNA начинается в ядре клетки и включает генерацию первичных транскриптов miRNA посредством РНК полимеразы II с последующей обрезкой первичного транскрипта для высвобождения шпильки пре-миРНК ферментным комплексом. Затем первичная миРНК экспортируется в цитоплазму, где на нее воздействует DICER (белковый комплекс, который дополнительно расщепляет пре-миРНК), тем самым продуцируя зрелую одноцепочечную миРНК. Зрелая миРНК интегрируется как часть РНК-индуцированного комплекса сайленсинга (RISC) и индуцирует посттранскрипционное молчание генов путем прикрепления RISC к комплементарным областям, находящимся в 3'-нетранслируемых областях (UTR), в мРНК-мишени. 

История началась в 1993 году с открытия миРНК в C. Элеганс Ли и его коллеги (6). Было замечено, что белок LIN-14 подавлялся другим транскрибируемым геном, называемым lin-4, и это подавление было необходимо для личиночного развития у C. Элеганс в процессе перехода от этапа L1 к этапу L2. Транскрибируемый lin-4 приводил к подавлению экспрессии LIN-14 посредством комплементарного связывания с областью 3'UTR мРНК lin-4 с небольшими изменениями уровней мРНК lin-4. Первоначально считалось, что это явление является исключительным и характерным для С. Элеганс, примерно до 2000 года, когда они были обнаружены у других видов животных (7). С тех пор появился поток исследовательских статей, описывающих открытие и существование miRNA как у растений, так и у животных. К настоящему времени открыто более 25000 miRNA, и для многих точная роль, которую они играют в биологии организма, все еще остается неуловимой. 

микроРНК проявляют свои эффекты путем посттранскрипционной репрессии мРНК путем связывания с комплементарными сайтами в 3 'UTR мРНК, которую они контролируют. Сильная комплементарность указывает на деградацию мРНК, в то время как слабая комплементарность не вызывает каких-либо изменений в уровнях мРНК, но вызывает ингибирование трансляции. Хотя основная роль miRNA заключается в репрессии транскрипции, в редких случаях они также действуют как активаторы. (8). miRNA играют незаменимую роль в развитии организма, регулируя гены и генные продукты прямо от эмбрионального состояния до развития органов и систем органов. (9-11). Помимо своей роли в поддержании клеточного гомеостаза, miRNA также участвуют в различных заболеваниях, таких как рак (miRNA действуют как активаторы и репрессоры генов), нейродегенеративные расстройства и сердечно-сосудистые заболевания. Понимание и выяснение их роли в различных заболеваниях может привести к открытию новых биомаркеров с соответствующими новыми терапевтическими подходами к профилактике заболеваний. miRNA также играют критическую роль в развитии и патогенезе инфекций, вызываемых микроорганизмами, такими как бактерии и вирусы, путем регулирования генов иммунной системы для обеспечения эффективного ответа на заболевание. В случае вирусных инфекций интерфероны типа I (IFN-альфа и IFN-бета) высвобождаются в виде антивирусных цитокинов, которые, в свою очередь, модулируют иммунную систему, вызывая боевой ответ. (12). Производство интерферонов жестко регулируется как на уровне транскрипции, так и на уровне трансляции и играет ключевую роль в определении противовирусного ответа хозяина. Однако вирусы эволюционировали в достаточной степени, чтобы обмануть клетки-хозяева, подавляя этот иммунный ответ, обеспечивая преимущество вируса для его репликации и тем самым усугубляя симптомы заболевания. (12, 13). Жесткий контроль взаимодействия между выработкой IFN хозяином при вирусной инфекции и его подавлением инфицирующим вирусом определяет степень и продолжительность заболевания, вызванного указанным вирусом. Хотя транскрипционный контроль продукции IFN и связанных с ним генов, стимулированных IFN (ISG), хорошо известен. (14), механизм трансляционного контроля до сих пор остается неуловимым (15)

Недавнее исследование ученых из Университета Макгилла, Канада и Университет Квинса, Белфаст дает механистическое понимание трансляционного контроля интерферон продукция, которая подчеркивает роль белка 4EHP в подавлении продукции IFN-бета и участие miRNA, miR-34a. 4EHP подавляет продукцию IFN, модулируя индуцированное miR-34a подавление трансляции мРНК Ifnb1. Инфекция РНК-вирусами и индукция IFN-бета увеличивают уровни miR-34a miRNA, запуская регуляторную петлю отрицательной обратной связи, которая подавляет экспрессию IFN-бета через 4EHP (16). Это исследование имеет большое значение в свете нынешней пандемии, вызванной Covid-19. (инфекция, вызванная РНК-вирусом), поскольку это поможет в дальнейшем понимании болезни и приведет к новым способам борьбы с инфекцией путем модуляции уровней miR-34a miRNA с помощью дизайнерских активаторов / ингибиторов и тестирования их в клинических испытаниях на его влияние на ответ IFN. Были сообщения о клинических испытаниях с использованием терапии IFN-бета. (17) и это исследование поможет раскрыть молекулярные механизмы, подчеркнув роль miRNA во внутренней регуляции трансляционного аппарата хозяина для поддержания гомеостатической среды. 

Будущие исследования и исследования таких и других известных и появляющихся miRNA в сочетании с интеграцией этих результатов с геномными, транскриптомными и / или протеомными данными не только улучшат наше понимание механизмов клеточных взаимодействий и болезней, но также приведут к новым miRNA. основанные на терапии с использованием miRNA в качестве актимиров (с использованием miRNA в качестве активаторов для замены miRNA, которые были мутированы или удалены) и антагомиров (с использованием miRNA в качестве антагонистов при аномальной активации указанной мРНК) для распространенных и возникающих заболеваний человека и животных.  

 

Рекомендации  

  1. Клэр Т., Ламарте Б., Англичо Д. МикроРНК: маленькие молекулы, большие эффекты, Текущее мнение о трансплантации органов: февраль 2021 г. - Том 26 - Выпуск 1 - стр. 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  
  1. Амброс В. Функции микроРНК животных. Природа. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  
  1. Бартель Д.П. МикроРНК: геномика, биогенез, механизм и функции. Клетка. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  
  1. Jansson MD и Lund AH MicroRNA и рак. Молекулярная онкология. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  
  1. Бхаскаран М., Мохан М. МикроРНК: история, биогенез и их развивающаяся роль в развитии животных и болезнях. Ветеринарный Патол. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 
  1. Розалинд К. Ли, Ронда Л. Фейнбаум, Виктор Амброс. Гетерохронный ген lin-4 C. elegans кодирует малые РНК с антисмысловой комплементарностью lin-14, Cell, том 75, выпуск 5,1993, 843, страницы 854-0092, ISSN 8674-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 
  1. Паскинелли А., Рейнхарт Б., Слэк Ф. и другие Сохранение последовательности и временного выражения пусть-7 гетерохронная регуляторная РНК. природа 408, 86–89 (2000). ДОИ: https://doi.org/10.1038/35040556 
  1. Васудеван С., Тонг Й. и Стейтц Дж. А. Переход от репрессии к активации: микроРНК могут повышать трансляцию. Наука  21 декабря 2007 г .: Vol. 318, выпуск 5858, стр. 1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 
  1. Бернштейн Э., Ким С.И., Кармелл М.А. и др. Дайсер необходим для развития мышей. Nat Genet. 2003; 35: 215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 
  1. Клоостерман В.П., Plasterk RH. Разнообразные функции микро-РНК в развитии и болезнях животных. Ячейка Дев. 2006; 11: 441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 
  1. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM и др. Фермент Dicer1, продуцирующий микроРНК, необходим для развития рыбок данио. Nat Genet. 2003; 35: 217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 
  1. Haller O, Kochs G и Weber F. Схема ответа интерферона: индукция и подавление патогенными вирусами. Вирусология. Volume 344, Issue 1, 2006, страницы 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 
  1. Макнаб Ф., Майер-Барбер К., Шер А., Вак А., О'Гарра А. Интерфероны типа I при инфекционных заболеваниях. Nat Rev Immunol. 2015 Февраль; 15 (2): 87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 
  1. Апостолоу Э. и Танос Д. (2008). Вирусная инфекция индуцирует NF-каппа-B-зависимые межхромосомные ассоциации, опосредующие экспрессию моноаллельного гена IFN-b. Cell 134, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   
  1. Саван, Р. (2014). Посттранскрипционная регуляция интерферонов и их сигнальных путей. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  
  1. Чжан X, Чапат С. и др. микроРНК-опосредованный трансляционный контроль противовирусного иммунитета с помощью кэп-связывающего белка 4EHP. Molecular Cell 81, 1–14 2021. Опубликовано: 12 февраля 2021 г. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030
  1. SCIEU 2021. Интерферон-β для лечения COVID-19: подкожное введение более эффективно. Научный европеец. Опубликовано 12 февраля 2021 г. Доступно онлайн на https://www.scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Доступ 14 февраля 2021 г.  

 

Раджив Сони
Раджив Сониhttps://www.RajeevSoni.org/
Доктор Раджив Сони (ORCID ID: 0000-0001-7126-5864) имеет докторскую степень. получил степень бакалавра биотехнологии в Кембриджском университете, Великобритания, и имеет 25-летний опыт работы по всему миру в различных институтах и ​​транснациональных корпорациях, таких как The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux, а также в качестве главного исследователя в исследовательской лаборатории ВМС США. в открытии лекарств, молекулярной диагностике, экспрессии белков, биологическом производстве и развитии бизнеса.

Подписка на рассылку

Быть в курсе всех последних новостей, предложений и специальных объявлений.

Самые популярные статьи

Кокосовое масло в пище уменьшает кожную аллергию

Новое исследование на мышах показывает эффект употребления диетических ...

Снижение обоняния может быть ранним признаком ухудшения здоровья пожилых людей

Долгое последующее когортное исследование показывает, что потеря ...

Изменение климата: выбросы парниковых газов и качество воздуха - не две отдельные проблемы

Изменение климата в результате глобального потепления объясняется ...
- Реклама -
95,342ПоклонникиПодобно
48,349ПодписчикиПодписаться
1,772ПодписчикиПодписаться
30ПодписчикиПодписаться