Новые штаммы SARS-CoV-2 (вирус, ответственный за COVID-19): может ли подход «нейтрализующих антител» стать ответом на быструю мутацию?

С начала пандемии появилось несколько новых штаммов вируса. О новых вариантах было сообщено еще в феврале 2020 года. Текущий вариант, который остановил Великобританию на это Рождество, считается на 70% более заразным. Принимая во внимание появление штаммов, будут ли несколько вакцин, разрабатываемых во всем мире, по-прежнему достаточно эффективны против новых вариантов? Подход «нейтрализующих антител», нацеленный на вирус, кажется обнадеживающим вариантом в нынешней атмосфере неопределенности. Статус таков, что восемь нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 в настоящее время проходят клинические испытания, включая испытания «коктейлей антител», направленных на преодоление возможности развития устойчивости вируса к одному нейтрализующему антителу путем накопления спонтанных мутаций.

Ассоциация ТОРС-коронавирус-2 вирус, ответственный за Covid-19. pandemic принадлежат к роду бета-коронавирусов семейства вирусов coronaviridae. Этот вирус имеет геном РНК с положительным смыслом, что означает, что однониточная РНК действует как информационная РНК, при прямом переводе в вирусные белки в организме хозяина. Геном SARS-CoV-2 кодирует четыре структурных белка (шип (S), оболочка (E), мембрана (M) и нуклеокапсид (N)} и 16 неструктурных белков. В то время как структурные белки играют роль в распознавании рецепторов на клетке-хозяине, слиянии мембран и последующем проникновении вируса; неструктурные белки (NSP) играют решающую роль в репликативных функциях, таких как полимеризация РНК с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp, NSP12). 

Примечательно, что полимеразы РНК-вируса не обладают проверочной нуклеазной активностью, что означает отсутствие механизма проверки ошибок во время транскрипции или репликации. Следовательно, вирусы этого семейства демонстрируют чрезвычайно высокую скорость изменчивости или мутации. Это стимулирует изменчивость и эволюцию их генома, тем самым обеспечивая им экстремальный уровень приспособляемости и помогая вирусу избежать иммунитета хозяина и развить устойчивость к вакцинам. ^(1,2,3). Очевидно, что природа РНК-вирусов, в том числе коронавирусов, всегда заключалась в том, чтобы постоянно подвергаться мутациям в своем геноме с чрезвычайно высокой скоростью по причинам, указанным выше. Эти ошибки репликации, которые помогают вирусу преодолеть давление отрицательного отбора, приводят к адаптации вируса. В конечном итоге, чем больше частота ошибок, тем больше адаптация. Пока что, Covid-19. это первая задокументированная пандемия коронавируса в истории. Это пятая задокументированная пандемия со времен испанского гриппа 1918 года; все четыре ранее задокументированных пандемии были вызваны вирусами гриппа. ⁽⁴⁾.  

Судя по всему, за последние 50 лет коронавирусы человека накапливали мутации и приспосабливались. С 1966 года, когда был зарегистрирован первый эпизод эпидемии, было несколько эпидемий. Первая смертельная эпидемия коронавируса человека произошла в 2002 году в провинции Гуандун, Китай. вариант SARS-CoV, за которым в 2012 году последовала эпидемия в Саудовской Аравии, вызванная вариантом MERS-CoV. Текущий эпизод, вызванный вариантом SARS-CoV-2, начался в декабре 2019 года в Ухане, Китай, и впоследствии распространился по всему миру, став первой пандемией коронавируса, приведшей к Covid-19. болезнь. Теперь существует несколько подвариантов, разбросанных по разным континентам. SARS-CoV-2 также продемонстрировал межвидовую передачу от человека к животным и обратно к человеку.⁽⁵⁾.

Разработка вакцины против коронавируса человека началась после эпидемии 2002 года. Несколько вакцин против SARS-CoV и MERS-CoV были разработаны и прошли доклинические испытания, но лишь немногие из них поступили в испытания на людях. Однако ни один из них не получил одобрения FDA. ⁽⁶⁾. Эти усилия пригодились при разработке вакцины против SARS-CoV-2 благодаря использованию существующих доклинических данных, в том числе данных, касающихся дизайна вакцины, выполненных во время разработки вакцин-кандидатов для SARS-CoV и MERS-CoV. ⁽⁷⁾. На данный момент существует несколько вакцин против SARS-CoV-2, находящихся на очень продвинутой стадии; немногие из них уже были утверждены как EUA (разрешение на использование в чрезвычайных ситуациях). Около полумиллиона людей из группы высокого риска в Великобритании уже получили лекарства от Pfizer. мРНК вакцина. И вот сообщение о недавно появившемся высоко инфекционном штамме (или субштамме) SARS-CoV-2 в Великобритании в это рождественское время. Этот вариант, получивший временное название VUI-202012/01 или B117, имеет 17 мутаций, в том числе одну в шиповом белке. Более заразный не обязательно означает, что вирус стал более опасным для человека. Естественно, возникает вопрос, будут ли эти вакцины достаточно эффективными и против новых вариантов. Утверждается, что единичная мутация в спайке не должна делать вакцины (нацеливание на «регион спайка») неэффективными, но, поскольку мутации накапливаются с течением времени, вакцины могут нуждаться в тонкой настройке, чтобы приспособиться к дрейфу антигенов. ^(8,9)

Подход с использованием антител: новый акцент на нейтрализующих антителах может быть императивным 

Именно на этом фоне «подход с использованием антител» (включающий «нейтрализующие антитела против ТОРС-коронавирус-2 вируса и терапевтических антител против Covid-19.-ассоциированное гипервоспаление ») приобретает значение. Нейтрализующие антитела против вируса SARS-CoV-2 и его вариантов могут служить «готовым к использованию» инструментом пассивного иммунитета.  

Ассоциация нейтрализующие антитела нацелены на вирусы непосредственно в хосте и могут обеспечить быструю защиту, особенно от любых вновь появившихся вариантов. Этот путь еще не продемонстрировал большого прогресса, но имеет потенциал для решения проблемы антигенного дрейфа и возможного несоответствия вакцин, вызываемого быстро мутирующим и эволюционирующим вирусом SARS-CoV-2. По состоянию на 28 июля 2020 года восемь нейтрализующих антител против вируса SARS-CoV-2 (а именно LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 и SCTA01) проходили клиническую оценку. Из этих нейтрализующих антител LY-CoV555 является моноклональные антитела (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 и CT-P59 - это другие моноклональные антитела, которые используются в качестве нейтрализующих антител. Комбинации антител могут преодолеть любую возможную резистентность, развиваемую против одного нейтрализующего антитела, поэтому такие коктейли, как REGN-COV2, AZD7442 и COVI-SHIELD, также проходят клинические испытания. Однако у штаммов может постепенно развиться устойчивость к коктейлям. Кроме того, может существовать риск антителозависимого усиления (ADE) из-за Антитела которые связываются только с вирусом и не могут их нейтрализовать, что ухудшает прогрессирование болезни ^(10,11). Для решения этих проблем требуется непрерывная инновационная исследовательская работа. 

Связанная статья: COVID-19: в Великобритании начинаются испытания нейтрализующих антител

Ссылки: 

1. Елена С. и Санхуан Р., 2005. Адаптивная ценность высоких скоростей мутаций РНК-вирусов: отделяя причины от последствий. Журнал вирусологии ASM. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Бембенек А., Зюзия-Грачик И., 2018. Верность репликации ДНК - вопрос вычитки. Текущая генетика. 2018; 64 (5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Пачетти М., Марини Б. и др., 2020. Новые горячие точки мутации SARS-CoV-2 включают новый вариант РНК-зависимой РНК-полимеразы. Журнал трансляционной медицины, том 18, номер статьи: 179 (2020). Опубликовано: 22 апреля 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Лю Ю., Куо Р. и Ши Х., 2020. COVID-19: первая задокументированная пандемия коронавируса в истории. Биомедицинский журнал. Том 43, выпуск 4, август 2020 г., страницы 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Маннинк Б., Сиккема Р. и др., 2020. Передача SARS-CoV-2 на норковых фермах от человека к норке и обратно человеку. Science 10 ноя 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Ли Ю., Чи В. и др., 2020. Разработка вакцины против коронавируса: от SARS и MERS к COVID-19. Журнал биомедицинских наук, том 27, номер статьи: 104 (2020). Опубликовано: 20 декабря 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Краммер Ф., 2020. Вакцины против SARS-CoV-2 в разработке. Том 586, страницы 516–527 (2020). Опубликовано: 23 сентября 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Кояма Т., Вираратн Д. и др., 2020. Появление дрейфовых вариантов, которые могут повлиять на разработку вакцины против COVID-19 и лечение антителами. Патогены 2020, 9 (5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Брифинг. Covid-19: в Великобритании выявлен новый вариант коронавируса. Опубликовано 16 декабря 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Ренн А., Фу Ю. и др., 2020. Плодотворный трубопровод нейтрализующих антител дает надежду на победу над SARS-Cov-2. Направления фармакологических наук. Том 41, выпуск 11, ноябрь 2020 г., страницы 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Туккори М., Ферраро С. и др., 2020. Нейтрализующие моноклональные антитела Anti-SARS-CoV-2: клинические исследования. mAbs Volume 12, 2020 - Issue 1. Опубликовано онлайн: 15 декабря 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149