Возможное использование новых препаратов, нацеленных на ГАМК, при расстройствах, связанных с употреблением алкоголя

Применение агониста ГАМК _-В (ГАМК-типа В) ADX71441 в доклинических исследованиях привело к значительному снижению потребления алкоголя. Препарат эффективно снизил мотивацию к употреблению алкоголя и поведение, направленное на его поиск.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным ингибирующим нейромедиатором¹ ^. ГАМК — один из нейромедиаторов, на передачу сигналов которого влияет алкоголь² , ^и он важен для проявления физиологических эффектов алкоголя. Недавние исследования нового положительного аллостерического модулятора рецептора ГАМК _B (ГАМК типа B) (молекулы, которая связывается с участком рецептора вне активного центра, увеличивая способность молекул связываться с рецептором и, следовательно, повышая его активацию) показывают многообещающие преимущества в лечении расстройства, связанного с употреблением алкоголя¹^.

Рецептор ГАМК типа А (ГАМК _А ) также участвует в воздействии алкоголя на центральную нервную систему (ЦНС), поскольку этанол усиливает действие ГАМК на рецепторы ГАМК ^А³ . _Это подтверждается тем, что бензодиазепин флумазенил, являющийся отрицательным аллостерическим модулятором рецептора ГАМК _А (молекула, которая связывается с участком рецептора вне активного центра, уменьшая способность других молекул связываться с рецептором и, следовательно, снижая его активацию), обращает вспять опьяняющее действие этанола³ ^. Кроме того, флумазенил также устраняет усиление агрессии и сонливости, наблюдаемые при употреблении алкоголя³, ^что показывает, что рецептор ГАМК _А также активно участвует в физиологических эффектах алкоголя и является эффективной мишенью для блокирования вызванных этанолом поведенческих изменений.

Также исследовалась роль рецептора GABA _{B в употреблении алкоголя, и агонист рецептора GABA B} , баклофен, был одобрен во Франции в качестве средства лечения расстройства, связанного с употреблением ^{алкоголя¹} . Агонисты рецептора GABA _B оказывают противосудорожное и анксиолитическое действие, и баклофен используется для лечения спастичности¹ ^. Баклофен снижает мотивацию грызунов к самостоятельному употреблению наркотических веществ, вероятно, из-за наблюдаемого эффекта снижения высвобождения дофамина, вызванного морфином, кокаином и никотином, в прилежащем ядре¹, где ^{высвобождение} дофамина вызывает подкрепление аддиктивного поведения⁴ ^. Однако, несмотря на способность агониста ГАМК _{-В рецептора} баклофена помогать в лечении расстройства, связанного с употреблением алкоголя¹ ^, баклофен имеет различные побочные эффекты , такие как седативный эффект и развитие толерантности, что позволяет предположить, что положительные аллостерические модуляторы ГАМК _-В рецептора (ПАМ) могут заслуживать внимания в целях поиска препарата с лучшим терапевтическим индексом¹^.

Новый ингибитор ГАМК _-В- рецепторов, ADX71441, в ходе испытаний на грызунах вызвал значительное снижение потребления алкоголя (до 65% при максимальной дозе 200 мг/кг) ^¹ . Препарат эффективно снижал мотивацию к употреблению алкоголя и поведение, направленное на его поиск¹ ^, что указывает на подавление вызванной алкоголем дофаминовой реакции и, следовательно, на снижение зависимости. ADX71441 также вызывал значительное снижение поиска алкоголя, вызванного алкоголезависимой обстановкой и воздействием стресса, что предполагает его терапевтическое применение для предотвращения рецидивов расстройства, связанного с употреблением алкоголя, поскольку более 50% пациентов испытывают рецидив всего за 3 месяца¹ ^. Доклинические исследования показывают превосходство ингибиторов ГАМК- _В- рецепторов по эффективности и побочным эффектам. Это требует дальнейших исследований и испытаний для разработки новых препаратов для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя¹ ^, тем самым снижая злоупотребление алкоголем, которое представляет собой огромную нагрузку на здоровье и экономическое благополучие во всем мире.

Ссылки:  

1. Эрик Ожье, Последние достижения в области потенциала положительных аллостерических модуляторов ГАМК_B Рецептор для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, Алкоголь и алкоголизм, Том 56, Выпуск 2, март 2021 г., страницы 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Банерджи Н. (2014). Нейротрансмиттеры при алкоголизме: обзор нейробиологических и генетических исследований. Индийский журнал генетики человека, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Дэвис М. (2003). Роль рецепторов ГАМКА в опосредовании воздействия алкоголя на центральную нервную систему. Журнал психиатрии и неврология: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Доступно на https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens