Возможное использование новых препаратов, нацеленных на ГАМК, при расстройствах, связанных с употреблением алкоголя

Использование ГАМК_B Агонист (ГАМК типа B), ADX71441, в доклинических испытаниях вызывал значительное снижение потребления алкоголя. Препарат значительно снизил мотивацию к употреблению алкоголя и алкогольному поведению.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозным нейромедиатором.¹. GABA является одним из нейротрансмиттеров, сигнализация которого зависит от алкоголя.² и это важно для проявления физиологических эффектов алкоголя. Недавнее исследование романа ГАМК_B (ГАМК тип B) положительный аллостерический модулятор рецептора (молекула, которая связывается с участком рецептора за пределами активного центра, чтобы увеличить способность молекул связываться с рецептором, тем самым увеличивая активацию рецептора) показывает многообещающие преимущества в лечении алкоголь расстройство использования¹.

ГАМК типа А (ГАМК_A) рецептор также участвует в воздействии алкоголя на центральную нервную систему (ЦНС), поскольку этанол усиливает действие ГАМК на ГАМК._A рецепторов³. Это подтверждается выводом о том, что бензодиазепин флумазенил, который является отрицательным аллостерическим модулятором ГАМК_A рецептор (молекула, которая связывается с областью на рецепторе за пределами активного сайта, чтобы уменьшить способность молекул связываться с рецептором, что снижает активацию рецептора), обращает опьяняющие эффекты этанола³. Кроме того, флумазенил также снимает усиление агрессии и сонливости, возникающие при употреблении алкоголя.³ показывая, что ГАМК_A Рецептор также активно участвует в физиологических эффектах алкоголя и является эффективной мишенью для блокирования изменений поведения, вызванных этанолом.

Роль ГАМК_B рецептор при употреблении алкоголя также был исследован, а ГАМК_B Агонист рецепторов баклофен был одобрен для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя. Франция¹. ГАМК_B агонисты рецепторов вызывают противосудорожные и анксиолитические эффекты, а баклофен используется для лечения спастичности¹. Баклофен снижает мотивацию грызунов к самостоятельному введению лекарств, вызывающих привыкание, вероятно, из-за его наблюдаемого эффекта снижения вызванного морфином, кокаином и никотином высвобождения дофамина в прилежащем ядре.¹ где выброс дофамина вызывает усиление аддиктивного поведения⁴. Однако, несмотря на ГАМК_B способность агониста баклофена помочь в лечении расстройства, связанного с употреблением алкоголя¹Баклофен имеет различные побочные эффекты, такие как седативный эффект и развитие толерантности, что позволяет предположить, что ГАМК_B рецептор-положительные аллостерические модуляторы (ПАМ) могут заслужить испытания для поиска препарата с лучшим терапевтическим индексом¹.

Роман ГАМК_B PAM, ADX71441, в испытаниях на грызунах вызвал значительное снижение потребления алкоголя (до 65% при максимальной дозе 200 мг / кг)¹. Препарат значительно снизил мотивацию к употреблению алкоголя и алкогольному поведению.¹, что предполагает ингибирование вызванной алкоголем дофаминовой реакции и, следовательно, снижение зависимости. ADX71441 также привел к значительному снижению стремления к алкоголю, вызванному предрасположенностью к употреблению алкоголя и воздействием стресса, что свидетельствует о терапевтическом использовании для предотвращения рецидива расстройства, связанного с употреблением алкоголя, поскольку более чем у 50% пациентов рецидив происходит всего за 3 месяца.¹. Доклинические исследования показывают превосходство ГАМК_B ПАМ с точки зрения эффективности по отношению к побочным эффектам. Это требует дальнейших исследований и испытаний для разработки новых препаратов для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя.¹ , тем самым снижая злоупотребление алкоголем, которое ложится огромным бременем на здоровье и экономическое благополучие во всем мире.

Ссылки:  

1. Эрик Ожье, Последние достижения в области потенциала положительных аллостерических модуляторов ГАМК_B Рецептор для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, Алкоголь и алкоголизм, Том 56, Выпуск 2, март 2021 г., страницы 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Банерджи Н. (2014). Нейротрансмиттеры при алкоголизме: обзор нейробиологических и генетических исследований. Индийский журнал генетики человека, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Дэвис М. (2003). Роль рецепторов ГАМКА в опосредовании воздействия алкоголя на центральную нервную систему. Журнал психиатрии и неврология: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Доступно на https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens