Противомалярийные вакцины: повлияет ли новая технология создания ДНК-вакцин на будущий курс?

Разработка вакцины против малярии была одной из самых больших задач перед наукой. Москвирикс^TM , вакцина против малярии была недавно одобрена ВОЗ. Хотя эффективность этой вакцины составляет около 37%, тем не менее, это большой шаг вперед, поскольку это первый случай, когда противомалярийная вакцина встречается в этот день. Среди других кандидатов противомалярийной вакцины, ДНК-вакцины, использующие аденовирус в качестве вектора экспрессии, с возможностью обеспечения множественных малярийных антигенов, по-видимому, имеют большой потенциал, поскольку использованная технология недавно доказала свою пригодность в случае Oxford / AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) вакцина против COVID-19.  

Вакцины против малярия оказались сложной задачей из-за сложной истории жизни паразита, который демонстрирует разные стадии развития в организме хозяина, экспрессии большого количества различных белков на разных стадиях, сложного взаимодействия между биологией паразита и иммунитетом хозяина в сочетании с отсутствие адекватных ресурсов и отсутствие эффективного глобального сотрудничества из-за распространенности заболевания в основном в странах третьего мира. 

Однако было сделано несколько попыток создать и разработать эффективную вакцину против этой ужасной болезни. Все они были классифицированы как преэритроцитарные вакцины, поскольку они содержат белок спорозоит и нацелены на паразита до того, как он попадет в клетки печени. Первым был разработан радиационно-ослабленный Plasmodium тропической спорозоитная (PfSPZ) вакцина¹ что обеспечит защиту от П. тропической инфекция у взрослых, ранее не инфицированных малярией. Он был разработан GSK и Армейским научно-исследовательским институтом Уолтера Рида (WRAIR) в середине 1970-х годов, но не получил широкого распространения, поскольку не было продемонстрировано значительной эффективности вакцины. Недавние испытания фазы 2, которые были проведены на 336 младенцах в возрасте 5–12 месяцев для определения безопасности, переносимости, иммуногенности и эффективности вакцины PfSPZ у младенцев в условиях высокой передачи малярии в западной Кении (NCT02687373)², также показали аналогичные результаты, что, хотя наблюдалось дозозависимое увеличение ответа антител через 6 месяцев в группах с самой низкой и высокой дозой, ответы Т-клеток не были обнаружены во всех группах доз. Из-за отсутствия значительной эффективности вакцины было решено не применять эту вакцину в этой возрастной группе. 

Еще одна вакцина, разработанная GSK и WRAIR в 1984 году, - это вакцина RTS, S под названием Mosquirix.^TM которая нацелена на белок спорозоит и является первой вакциной, прошедшей испытание фазы 3.³ и первая из них, которая будет оцениваться в рамках плановых программ иммунизации в эндемичных по малярии районах. Результаты этого исследования показывают, что среди детей в возрасте 5–17 месяцев, получивших 4 дозы вакцины RTS, S, эффективность против малярии составила 36% за 4 года наблюдения. RTS, S содержит R, который относится к области центрального повтора, единственному высококонсервативному тандемному повтору тетрапептида NANP, T относится к эпитопам Т-лимфоцитов Th2R и Th3R. Комбинированный пептид RT генетически слит с N-концом поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), участком «S» (поверхность). Затем этот RTS коэкспрессируется в дрожжевых клетках с образованием вирусоподобных частиц, на поверхности которых видны как спорозоитный белок (область R-повтора с T), так и S. Вторая часть «S» выражается как нерасплавленный HBsAg, который спонтанно сливается с компонентом RTS, отсюда и название RTS, S.  

Другая вакцина, которая была разработана против малярии, — это вакцина DNA-Ad, в которой используются человеческие аденовирус для экспрессии спорозоитного белка и антигена (апикальный мембранный антиген 1)⁴. Испытания фазы 2 были завершены с участием 82 участников нерандомизированного открытого исследования фазы 1-2 для оценки безопасности, иммуногенности и эффективности этой вакцины у здоровых людей, не страдающих малярией, в США. Наивысший стерильный иммунитет, достигнутый против малярии после иммунизации этой субъединичной вакциной на основе аденовируса, составил 27%.  

В другом исследовании аденовирус человека был заменен на аденовирус шимпанзе, а другой антиген, TRAP (адгезивный белок, связанный с тромбоспондином), был слит со спорозоитным белком и антигеном апикальной мембраны для усиления защиты.⁵. Вакцинальный ответ в этой вакцине с тремя субъединицами антигенов составлял 25% по сравнению с –2% при сравнении с вакциной из двух субъединиц.  

Вышеупомянутые исследования показывают, что использование мультисубъединичных вакцин на основе ДНК-аденовируса может обеспечить лучшую защиту (как упомянуто выше), а также, как это было в исследовании, показанном с недавней вакциной Oxford / AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 против COVID-19, которая использует генно-инженерный аденовирус в качестве вектора для экспрессии спайкового белка в качестве антигена. Эту технологию можно использовать для экспрессии нескольких белковых мишеней, чтобы нацелить малярийного паразита до того, как он заразит клетки печени. В нынешней вакцине, одобренной ВОЗ, используется другая технология. Однако время покажет, когда мы получим эффективную вакцину от малярии, которая поможет справиться с бременем болезней в африканских и южноазиатских странах и позволит миру победить эту смертельную болезнь. 

Рекомендации:

1. Клайд Д.Ф., Мост H, Маккарти В.К., Вандерберг JP. Иммунизация человека против малярии falciparum, вызванной спорозитом. Am J Med Sci. 1973; 266 (3): 169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Онеко, М., Стейнхардт, Л.К., Йего, Р. и другие Безопасность, иммуногенность и эффективность вакцины PfSPZ против малярии у младенцев в западной Кении: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Лоренс М., 2019. Вакцина RTS, S / AS01 (Mosquirix ™): обзор. Человеческие вакцины и иммунотерапевтические препараты. Том 16, 2020 - Выпуск 3. Опубликовано онлайн: 22 октября 2019 г. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Чуанг И., Седегах М. и др., 2013. Кодирование вакцины против малярии DNA Prime / Adenovirus Boost П. тропической CSP и AMA1 индуцируют стерильную защиту, связанную с клеточным иммунитетом. PLOS One. Опубликовано: 14 февраля 2013 г. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Склар М., Майолатеси С. и др. 2021. Трехантиген Plasmodium тропической Первичная ДНК - схема вакцинации против малярии с помощью аденовируса превосходит схему с двумя антигенами и защищает от контролируемой малярийной инфекции человека у здоровых взрослых, не инфицированных малярией. PLOS One. Опубликовано: 8 сентября 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980