Cobenfy (KarXT): более атипичный антипсихотик для лечения шизофрении

Препарат Cobenfy (также известный как KarXT), представляющий собой комбинацию препаратов ксаномелина и троспия хлорида, был изучен на предмет его эффективности при лечении шизофрении и был одобрен FDA в качестве антипсихотика в сентябре 2024 года.¹. Однако это совершенно новый тип лечения шизофрении, поскольку все предыдущие препараты являются антагонистами дофаминовых рецепторов (называемых типичными антипсихотиками), D2, и серотониновых рецепторов (называемых атипичными антипсихотиками), 5-HT2A.²; тогда как ксаномелин является агонистом ацетилхолиновых мускариновых рецепторов для подтипов M1 и M4³ а троспия хлорид является антагонистом ацетилхолиновых мускариновых рецепторов для подтипов M1, M2 и M3⁴. Таким образом, это новый метод лечения шизофрении, который проливает свет на вероятность того, что могут существовать некоторые неиспользуемые фармакологические агенты, которые могли бы воздействовать на ацетилхолиновые мускариновые рецепторы для лечения шизофрении или психоза в целом. 

Шизофрения это психическое расстройство, характеризующееся психотическими симптомами, такими как бред, галлюцинации и отсутствие мотивации. Предполагается, что оно регулируется в первую очередь через дофаминергическую систему и потенциально также задействует серотонинергическую систему⁵. Однако известно, что ацетилхолиновые мускариновые рецепторы тесно взаимодействуют с дофаминовыми нейронами, влияя на высвобождение дофамина в нейрональных синапсах и постсинаптические эффекты.⁶. Считается, что именно благодаря этому механизму предшествующий антипсихотик клозапин, который является антагонистом серотониновых и дофаминовых рецепторов, имеет благоприятный профиль побочных эффектов в отличие от других антипсихотиков из-за его антагонизма к ацетилхолиновым рецепторам M1.⁵. 

В трех клинических рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях комбинация препаратов использовалась в качестве монотерапии для лечения пациентов с шизофренией, у которых наблюдалось острое обострение психоза; исследования длились 5 недель.⁷. Комбинация препаратов значительно превзошла плацебо в лечении симптомов шизофрении, измеренных по шкале PANSS (позитивно-негативная шкала синдромов) в клинических испытаниях, особенно в отношении негативных симптомов, таких как отсутствие мотивации и коммуникативные дефициты, что позволяет предположить, что это эффективное антипсихотическое лечение.⁷.  

Клинически подтвержденные преимущества воздействия на холинергическую систему при лечении шизофрении и психозов демонстрируют потенциал новых методов лечения этих психических расстройств, которые могут иметь благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению с типичными антипсихотиками. 

Референсы  

1. Пресс-релиз FDA – FDA одобряет препарат с новым механизмом действия для лечения шизофрении. Опубликовано 26 сентября 2024 г. Доступно по адресу https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-new-mechanism-action-treatment-schizophrenia  

2. Chokhawala K, Stevens L. Антипсихотические препараты. [Обновлено 2023 февраля 26 г.]. В: StatPearls [Интернет]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Январь-. Доступно с: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519503/ 

3. Ксаномелин. Science Direct. Доступно на https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/xanomeline  

4. Ровнер, Е.С. Троспия хлорид в лечении гиперактивного мочевого пузыря. Лекарственные средства 64, 2433–2446 (2004). https://doi.org/10.2165/00003495-200464210-00005  

5. Маккатчеон, Роберт А. и др. Шизофрения, дофамин и полосатое тело: от биологии к симптомам. Тенденции в нейронауках, том 42, выпуск 3, 205–220. DOI: DOI: https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.12.004  

6. Threlfell1 S. и Cragg SJ, 2011. Дофаминовая сигнализация в дорсальном и вентральном полосатом теле: динамическая роль холинергических интернейронов. Front. Syst. Neurosci., 03 марта 2011 г. Том 5 – 2011. DOI: https://doi.org/10.3389/fnsys.2011.00011  

7. Хоран WP, и др. 2024. Эффективность KarXT в отношении негативных симптомов при острой шизофрении: постфактум анализ объединенных данных из 3 исследований. Исследования шизофрении. Том 274, декабрь 2024 г., страницы 57-65. DOI: https://doi.org/10.1016/j.schres.2024.08.001