Широкий спектр потенциальных терапевтических эффектов селегилина

Селегилин - необратимый ингибитор моноаминоксидазы (МАО) B.¹. Моноаминовые нейротрансмиттеры, такие как серотонин, допамин и норадреналин, являются производными аминокислот². Фермент моноаминоксидаза A (MAO A) в первую очередь окисляет (расщепляет) серотонин и норэпинефрин в головном мозге, в то время как моноаминоксидаза B (MAO B) в первую очередь окисляет фенилэтиламин, метилгистамин и триптамин.³. МАО A и B расщепляют дофамин и тирамин.³. Ингибирование МАО увеличивает количество моноаминовых нейромедиаторов в головном мозге, предотвращая их распад.³. Ингибиторы МАО (ИМАО) могут быть селективными к варианту А или В фермента при низких дозах, но имеют тенденцию терять селективность по отношению к конкретному МАО при более высоких дозах.³. Кроме того, MAOI могут обратимо или необратимо связываться с MAO, чтобы ингибировать действие фермента.⁴, причем последний имеет тенденцию быть более сильным.

Использование ИМАО со временем сократилось из-за разработки лекарств, которые избирательно нацелены на различные нейротрансмиттеры, поскольку ИМАО могут вызывать повышение тирамина из-за ингибирования его распада, и может возникнуть гипертонический криз, вызванный тирамином.⁵. Из-за этого риска диету пациента необходимо тщательно контролировать в отношении продуктов, богатых тирамином, что неудобно, и могут возникнуть многие лекарственные взаимодействия, когда ИМАО используется с другим лекарством, которое влияет на уровни нейротрансмиттеров, что может быть потенциально опасным, например, в случаях очень высокий серотонин или серотониновый синдром⁶.

Селегилин - давнее открытие, впервые синтезированный в 1962 году.¹. Он избирательно воздействует на МАО В в низких дозах, а также, по-видимому, не вызывает опасного повышения уровня тирамина. гипертония при совместном приеме с продуктами, богатыми тирамином; вместо этого он обычно снижает кровяное давление¹. Кроме того, он не токсичен для печени и, по-видимому, увеличивает продолжительность жизни в Болезнь Паркинсона (ПД) пациенты¹. В исследовании показано, что потребность в леводопе при БП отсрочена примерно на 9 месяцев по сравнению с антиоксидантным токоферолом, вероятно, из-за повышающих дофамин эффектов препарата, наблюдаемых при вскрытии мозга пациентов с селегилином и повышенным уровнем дофамина.¹. Кроме того, селегилин сам по себе снижает окислительный стресс, действуя как нейропротектор с нейротрофической и антиапоптотической активностью.¹.

Селегилин также улучшает двигательные функции, функции памяти и интеллект у пациентов с БП.⁷. У детей с синдромом дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) селегилин уменьшал симптомы СДВГ за счет улучшения поведения, внимания и усвоения новой информации без отмеченных побочных эффектов.⁸. У подростков с депрессией значительное уменьшение депрессивных симптомов наблюдается при трансдермальном введении селегилина.⁹. Когда используется для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), вместо того, чтобы вызывать побочные сексуальные эффекты, такие как современные антидепрессанты, увеличивающие экспозицию серотонина¹⁰, селегилин оказал положительное влияние на повышение показателей по большинству тестов на сексуальную функцию¹¹ вероятно, из-за его дофаминергических эффектов.

Ингибиторы МАО-В, такие как селегилин и разагилин, замедляют скорость прогрессирования нейродегенеративных заболеваний.¹, и оба, как правило, имеют одинаковую эффективность при лечении БП.¹². Однако в модели на мышах селегилин оказывал антидепрессивное действие, в отличие от разагилина, даже когда оба препарата были подобраны по дозе для ингибирования МАО.¹³, что свидетельствует о преимуществах селегилина, даже не связанных с ингибированием МАО. Селегилин также увеличивал синаптическую пластичность в медиальной префронтальной коре головного мозга мышей с имитирующей БП.¹³, потенциально из-за наблюдаемого положительного эффекта препарата на нейротрофические факторы, такие как фактор роста нервов, нейротрофический фактор головного мозга и нейротрофический фактор глиальных клеток¹⁴. Наконец, селегилин можно выделить как уникальный MAOI из-за его интересных метаболитов, которые включают l-амфетамин-подобный и l-метамфетамин.¹⁵, которые могут способствовать уникальному действию селегилина. Несмотря на эти метаболиты, было предложено использование для лечения злоупотребления психостимуляторами и отказа от курения, поскольку считается, что селегилин имеет низкий потенциал злоупотребления в клинических условиях.¹⁵.

Ссылки:  

1. Таби, Т., Вечеи, Л., Юдим, М.Б., Ридерер, П., & Сёко, Э. (2020). Селегилин: молекула с инновационным потенциалом. Журнал нейронной передачи (Вена, Австрия: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Моноамин. Доступно в Интернете по адресу https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Суб Лабан Т., Саадабади А. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) [Обновлено 2020 августа 22 г.]. В: StatPearls [Интернет]. Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing; 2021 янв. Доступна с: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Рудорфер М.В. Ингибиторы моноаминоксидазы: обратимые и необратимые. Psychopharmacol Bull. 1992; 28 (1): 45-57. PMID: 1609042. Доступно на сайте https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Сатьянараяна Рао, Т.С. и Ерагани, ВК (2009). Гипертонический криз и сыр. Индийский журнал психиатрии, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Ингибитор моноаминоксидазы. Доступно в Интернете по адресу https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Диксит С.Н., Бехари М., Ахуджа Г.К. Влияние селегилина на когнитивные функции при болезни Паркинсона. J Assoc Physitors Индия. 1999 август; 47 (8): 784-6. PMID: 10778622. Доступно в Интернете по адресу https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Рубинштейн С, Мэлоун М.А., Робертс В., Логан В.Дж. Плацебо-контролируемое исследование по изучению эффектов селегилина у детей с синдромом дефицита внимания / гиперактивности. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 август; 16 (4): 404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. ДелБелло, член парламента, Хочадель, Т.Дж., Портленд, КБ, Аззаро, А.Дж., Катич, А., Хан, А., и Эмсли, Г. (2014). Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование трансдермальной системы селегилина у подростков с депрессией. Журнал детской и подростковой психофармакологии, 24(6), 311–317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Цзин Э. и Стро-Уилсон К. (2016). Сексуальная дисфункция в селективных ингибиторах обратного захвата серотонина (СИОЗС) и возможные решения: обзор повествовательной литературы. Психиатр, 6(4), 191–196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Симптомы сексуальной дисфункции у пациентов, получавших лечение от большого депрессивного расстройства: метаанализ, сравнивающий трансдермальную систему селегилина и плацебо с использованием шкалы оценки пациента. J Clin Psychiatry. 2007 декабрь; 68 (12): 1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Перец, К., Сегев, Х., Розани, В., Гуревич, Т., Эль-Ад, Б., Цамир, Дж., И Гилади, Н. (2016). Сравнение терапии селегилином и разагилином при болезни Паркинсона: исследование в реальной жизни. Клиническая нейрофармакология, 39(5), 227–231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Окано М., Такахата К., Сугимото Дж. И Мураока С. 2019. Селегилин восстанавливает синаптическую пластичность в медиальной префронтальной коре и улучшает соответствующее депрессивно-подобное поведение на мышиной модели болезни Паркинсона. Передний. Behav. Neurosci., 02 августа 2019 г. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Селегилин и десметилселегилин стимулируют синтез NGF, BDNF и GDNF в культивируемых астроцитах мышей. Biochem Biophys Res Commun. 2000, 29 декабря; 279 (3): 751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Ясар, С., Гаал, Дж., Панлилио, Л.В., Юстинова, З., Мольнар, С.В., Редхи, Г.Х., и Шиндлер, CW (2006). Сравнение поведения поиска наркотиков, поддерживаемого D-амфетамином, L-депренилом (селегилином) и D-депренилом по схеме второго порядка у беличьих обезьян. Психофармакология, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7