«Центральная догма молекулярной биологии рассматривает детальный пошаговый перенос последовательной информации от ДНК к белку через РНК. Она утверждает, что такая информация передается однонаправленно от ДНК к белку и не может передаваться от белка ни к белку, ни к нуклеиновой кислоте» (Крик Ф., 1970).
В 1952 и 1959 годах Стэнли Миллер проводил эксперименты, направленные на понимание и расшифровку происхождения жизни в первобытной земной среде, и прожил до 2007 года. В его время ДНК считалась важной биологической молекулой, фактически самой важной биологической молекулой с точки зрения информационного полимера. Однако, похоже, Миллер совершенно упустил из виду в своих работах и размышлениях какое-либо явное упоминание «информационных молекул, связанных с нуклеиновыми кислотами».
Один из любопытных аспектов эксперимента Миллера заключается в том, почему он не стал искать информационный полимер нуклеиновых кислот в условиях ранней Земли, а сосредоточился только на аминокислотах? Возможно, это связано с тем, что он не использовал фосфатные предшественники, хотя фосфор, вероятно, присутствовал в условиях примитивных вулканических извержений? Или же он предположил, что информационным полимером может быть только белок , и поэтому искал только аминокислоты? Был ли он убежден, что белок является основой происхождения жизни, и поэтому в своем эксперименте искал только аминокислоты, или же он руководствовался тем фактом, что белки выполняют все функции в человеческом организме и являются основой нашего фенотипического облика, а следовательно, более важны, чем нуклеиновые кислоты, как он, возможно, считал в то время?
70 лет назад было много известно о белках и их функциях, а о нуклеиновых кислотах в то время было меньше. Поскольку белки отвечают за все биологические реакции в организме, Миллер считал, что они должны быть носителями информации; и поэтому искал строительные блоки белка только в своих экспериментах. Вероятно, что строительные блоки нуклеиновой кислоты также были сформированы, но присутствовали в таких следовых количествах, которые не могли быть обнаружены из-за отсутствия сложных инструментов.
Структура ДНК была раскрыта годом позже, в 1953 году, и было предложено существование двойной спиральной структуры ДНК, а также обсуждались её репликативные свойства. Это положило начало знаменитой « Центральной догме молекулярной биологии», выдвинутой в 1970 году выдающимся учёным Фрэнсисом Криком!<sup> 1 </sup> Учёные настолько прониклись этой центральной догмой и убедились в её истинности, что не стали искать предшественники нуклеиновых кислот в условиях примитивной Земли.
История, похоже, не заканчивается на Миллере; кажется, никто уже очень давно не искал предшественники нуклеиновых кислот в условиях примитивной Земли – что весьма удивительно в этом быстро развивающемся этапе науки. Хотя есть сообщения о синтезе аденина в пребиотическом контексте², значимые сообщения о пребиотическом синтезе предшественников нуклеотидов были опубликованы Сазерлендом³ в 2009 году и позже. В 2017 году исследователи⁴ смоделировали аналогичные восстановительные условия, которые использовали Миллер и Юри для получения нуклеобаз РНК с помощью электрических разрядов и мощных лазерно-управляемых плазменных воздействий.
Если бы Миллер действительно рассматривал белок как информационный полимер, то возник бы вопрос: «Действительно ли белок является информационным полимером?» После почти полувека доминирования «центральной догмы» мы видим статью Кунина № 5 от 2012 года под названием «Сохраняется ли центральная догма?». История приона, неправильно свернутого белка, вызывающего заболевание, является ярким примером. Почему неправильно свернутый прионный белок в организме не вызывает иммунного ответа и/или не выводится из системы? Вместо этого этот неправильно свернутый белок начинает превращать другие похожие на него белки в «плохие», как это происходит при болезни CZD. Почему «хорошие» белки направляются/диктуются другими «плохими» белками, чтобы быть неправильно свернутыми, и почему клеточный механизм не останавливает этот процесс? Какая информация содержится в этом неправильно свернутом белке, которая «передается» другим подобным белкам, и они начинают действовать непредсказуемо? Кроме того, прионы обладают крайне необычными свойствами, в частности, исключительной устойчивостью к воздействию, инактивирующему даже самые мелкие молекулы нуклеиновых кислот , например, к высокодозному УФ-облучению⁶ . Прионы могут быть разрушены предварительным нагреванием при температурах выше 100 °C в присутствии детергентов с последующей ферментативной обработкой⁷.
Исследования на дрожжах показали, что прионные белки обладают неупорядоченным прион-определяющим доменом, который запускает конформационный переход от «хорошего» белка к «плохому» 8. Прионная конформация формируется спонтанно с низкой частотой (порядка 10⁻⁶) 9 , а переключение в прионное состояние и обратно усиливается в условиях стресса 10. Были выделены мутанты в гетерологичных прионных генах с гораздо более высокой частотой образования прионов 11.
Предполагают ли вышеупомянутые исследования, что неправильно свернутые прионные белки передают информацию другим белкам и, возможно, могут вернуться к ДНК, чтобы вызвать мутации в прионных генах? Генетическая ассимиляция прион-зависимой фенотипической наследственности предполагает, что это возможно. Однако до настоящего времени обратная трансляция (белок в ДНК) не была обнаружена и кажется весьма маловероятной из-за сильного влияния центральной догмы и потенциального отсутствия финансирования для таких усилий. Однако вполне возможно, что лежащие в основе молекулярные механизмы канала передачи информации от белка к ДНК полностью отличаются от гипотетической обратной трансляции и могут проявиться в какой-то момент времени. На этот вопрос сложно ответить, но, безусловно, свободный, неограниченный дух исследования - отличительная черта науки, а вступление в брак с догмой или культом - проклятие для науки и может запрограммировать мышление научного сообщества.
Ссылки:
1. Крик Ф., 1970. Центральная догма молекулярной биологии. Nature 227, 561–563 (1970). DOI: https://doi.org/10.1038/227561a0
2. МакКоллом Т.М., 2013. Реакции Миллера-Урея и не только: что мы узнали о пребиотических реакциях органического синтеза за последние 60 лет? Ежегодный обзор наук о Земле и планетах. Том 41:207-229 (дата публикации тома: май 2013 г.). Впервые опубликовано онлайн в качестве предварительной онлайн-версии 7 марта 2013 г. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-earth-040610-133457
3. Паунер, М., Герланд, Б. и Сазерленд, Дж., 2009. Синтез активированных пиримидиновых рибонуклеотидов в пребиотически правдоподобных условиях. Nature 459, 239–242 (2009). https://doi.org/10.1038/nature08013
4. Ferus M, Pietrucci F, et al 2017. Образование нуклеобаз в восстановительной атмосфере Миллера-Урея. PNAS 25 апреля 2017 г. 114 (17) 4306-4311; впервые опубликовано 10 апреля 2017 г. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1700010114
5. Кунин, Е.В. 2012. Остается ли центральная догма актуальной? Biol Direct 7, 27 (2012). https://doi.org/10.1186/1745-6150-7-27
6. Bellinger-Kawahara C, Cleaver JE, Diener TO, Prusiner SB: Очищенные прионы скрепи устойчивы к инактивации УФ-излучением. J Virol. 1987, 61 (1): 159-166. Доступно онлайн по адресу https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3097336/
7. Лангевельд Дж.П.М., Дженг-Цзе Ван Дж.Дж. и др. 2003. Ферментативная деградация прионного белка в стволе мозга инфицированного крупного рогатого скота и овец. Журнал инфекционных заболеваний, том 188, выпуск 11, 1 декабря 2003 г., страницы 1782–1789. DOI: https://doi.org/10.1086/379664.
8. Мукхопадхай С, Кришнан Р, Лемке ЭА, Линдквист С, Дениз АА: Нативный развернутый мономер дрожжевого приона принимает ансамбль свернутых и быстро флуктуирующих структур. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104 (8): 2649-2654. 10.1073/pnas.0611503104..DOI:: https://doi.org/10.1073/pnas.0611503104
9. Chernoff YO, Newnam GP, Kumar J, Allen K, Zink AD: Доказательства существования белкового мутатора в дрожжах: роль связанного с Hsp70 шаперона ssb в образовании, стабильности и токсичности приона [PSI]. Mol Cell Biol. 1999, 19 (12): 8103-8112. DOI: https://doi.org/10.1128/mcb.19.12.8103
10. Halfmann R, Alberti S, Lindquist S: Прионы, белковый гомеостаз и фенотипическое разнообразие. Trends Cell Biol. 2010, 20 (3): 125-133. 10.1016/j.tcb.2009.12.003.DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2009.12.003
11. Tuite M, Stojanovski K, Ness F, Merritt G, Koloteva-Levine N: Клеточные факторы, важные для образования прионов дрожжей de novo. Biochem Soc Trans. 2008, 36 (Pt 5): 1083-1087. DOI: https://doi.org/10.1042/BST0361083
Комментарии закрыты.