Впервые доставка генетического материала заставила клетки сердца де-дифференцироваться и пролиферировать на модели крупных животных после инфаркта миокарда. Это привело к улучшению работы сердца.
По данным ВОЗ , около 25 миллионов человек во всем мире страдают от инфарктов миокарда . Инфаркт миокарда вызывается внезапной закупоркой одной из коронарных артерий сердца. Инфаркт приводит к необратимому структурному повреждению сердца у выжившего пациента из-за образования рубцов, и орган не способен компенсировать потерю сердечной мышцы. Это часто приводит к сердечной недостаточности и даже смерти. Сердце млекопитающих может регенерировать только сразу после рождения, в отличие от рыб и саламандр, которые способны к регенерации на протяжении всей жизни. Клетки сердечной мышцы или кардиомиоциты у человека после этого не способны к размножению и регенерации утраченной ткани. Была предпринята попытка использовать стволовые клетки для регенерации сердца у крупных животных, но пока безуспешно.
Ранее было установлено, что новая ткань может формироваться в сердце путем де-дифференцировки уже существующих кардиомиоцитов и пролиферации кардиомиоцитов. Ограниченные уровни пролиферации кардиомиоцитов наблюдались у взрослых млекопитающих, включая человека, поэтому усиление этого свойства рассматривается как потенциальный способ восстановления сердца.
Предыдущие исследования на мышах показали, что пролиферацию кардиомиоцитов можно контролировать с помощью генетической манипуляции посредством микроРНК (миРНК), используя понимание процесса созревания кардиомиоцитов. МикроРНК — небольшие некодирующие молекулы РНК — регулируют экспрессию генов в различных биологических процессах. Генная терапия — это экспериментальный метод, который включает введение генетического материала в клетки для компенсации аномальных генов или для обеспечения экспрессии важных белков с целью лечения или предотвращения заболевания. Генетический материал доставляется с помощью вирусных векторов или носителей, поскольку они могут инфицировать клетку. Обычно используются аденоассоциированные вирусы, поскольку они обладают большей эффективностью и возможностями, а также безопасны для длительного применения, поскольку не вызывают заболеваний у человека. Предыдущие исследования генной терапии на мышиной модели показали, что некоторые человеческие миРНК могут стимулировать регенерацию сердца у мышей после инфаркта миокарда.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature 8 мая, исследователи описывают генную терапию, которая впервые на клинически значимой крупной животной модели — свинье — способна индуцировать заживление и регенерацию клеток сердца после инфаркта. После инфаркта миокарда у свиней исследователи ввели небольшой фрагмент генетического материала микроРНК-199a в сердце свиней путем прямой инъекции в миокардиальную ткань с использованием аденоассоциированного вирусного вектора AAV серотипа 6. Результаты показали, что функция сердца у свиней полностью восстановилась после инфаркта миокарда через месяц по сравнению с контрольной группой. У 25 животных, получавших лечение, наблюдалось значительное улучшение сократительной функции, увеличение мышечной массы и уменьшение фиброза сердца. Размер рубцов уменьшился на 50 процентов. Было обнаружено снижение экспрессии известных мишеней микроРНК-199a у животных, получавших лечение, включая два фактора сигнального пути Hippo, который является важным регулятором размера и роста органов и играет роль в пролиферации, апоптозе и дифференцировке клеток. Распространение miRNA-199a ограничивалось только инъецированной сердечной мышцей. Визуализация проводилась с использованием магнитно-резонансной томографии сердца (мРТ сердца) с применением отсроченного контрастирования гадолинием (LGE) – мРТ сердца.
Исследование указывает на важность тщательной дозировки в этой конкретной генной терапии. Длительная, стойкая и неконтролируемая экспрессия микроРНК вызвала внезапную аритмическую смерть большинства субъектов-свиней, которых лечили. Таким образом, требуется создание и доставка искусственных имитаторов miRNA, поскольку вирус-опосредованный перенос генов может не обеспечить эффективного достижения желаемой цели.
Текущее исследование показывает, что доставка эффективного «генетического лекарства» может вызвать де-дифференцировку и пролиферацию кардиомиоцитов, тем самым стимулируя восстановление сердца на модели крупного животного - здесь свиньи, у которой анатомия и физиология сердца схожи с человеческими. Дозировка будет иметь решающее значение. Исследование усиливает привлекательность miRNA в качестве генетических инструментов из-за их способности одновременно регулировать и контролировать уровни нескольких генов. Скоро исследование перейдет в клинические испытания. Используя эту терапию, можно разработать новые и эффективные методы лечения тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний.
{Вы можете прочитать исходную исследовательскую работу, щелкнув ссылку DOI, приведенную ниже в списке цитируемых источников}
Источник (ы)
1. Gabisonia K. et al. 2019. Терапия микроРНК стимулирует неконтролируемое восстановление сердца после инфаркта миокарда у свиней. Природа. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et al. 2012. Функциональный скрининг выявляет миРНК, вызывающие регенерацию сердца. Природа. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
Комментарии закрыты.