LZTFL1: выявлен ген высокого риска COVID-19, общий для жителей Южной Азии

Экспрессия LZTFL1 приводит к высокому уровню TMPRSS2, подавляя ЭПТ (эпителиально-мезенхимальный переход), реакцию развития, участвующую в заживлении ран и восстановлении после заболеваний . Подобно TMPRSS2, LZTFL1 представляет собой потенциальную мишень для лекарственных препаратов , которую можно использовать для разработки новых лекарств против COVID-19.

Заболевание COVID-19 вызвало хаос среди миллионов людей по всему миру, приведя к миллионам смертей и парализовав экономику большинства стран. Исследования последних двух лет привели к значительному прогрессу в понимании заболевания, что позволило выявить мишени для лекарственных препаратов, направленных на разработку лекарства от COVID-19 , и создать эффективные вакцины для предотвращения дальнейшего распространения болезни. Однако мы все еще далеки от полного понимания заболевания, вызываемого SARS-CoV-2, и дальнейшие исследования необходимы и продолжаются для того, чтобы лучше понять COVID-19.

В опубликованной вчера в журнале Nature Genetics статье исследователи выявили ген LZTFL1 (транскрипционный фактор, подобный лейциновой застежке 1), который может быть причастен к развитию тяжелой формы COVID-19 у людей южноазиатского происхождения. Это стало возможным благодаря проведению полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) с использованием как вычислительных методов, так и экспериментальных методов, и позволило идентифицировать область человеческой хромосомы 3p21.31 как имеющую наиболее сильную ассоциацию и определяющую восприимчивость к инфекции COVID-19¹ ^. Генетические вариации в генах, присутствующих в локусе 3p21.31, вдвое увеличивают риск развития дыхательной недостаточности при COVID-19² ^. Кроме того, генетические вариации в генах этого хромосомного локуса присутствуют у более чем 60% людей южноазиатского происхождения (SAS) по сравнению с 15% людей европейского происхождения (EUR). Это может быть одной из причин, объясняющих сохраняющуюся высокую восприимчивость к инфекциям и более высокий уровень смертности в этой популяции в таких странах, как Великобритания ^3,4.

LZTFL1 — один из таких генов, ассоциированных с локусом 3p21.31, и его аномально высокая экспрессия, вызванная взаимодействием энхансера rs1773054 с промотором LZTFL1, имеет серьезные последствия для заболевания COVID-19, делая людей крайне восприимчивыми и вызывая заболевание с высокой степенью тяжести. Повышенная экспрессия LZTF1 ингибирует ЭПТ (эпителиально-мезенхимальный переход) ^⁵ , путь развития, который активируется вирусным ответом и играет важную роль во врожденном иммунном ответе и в восстановлении после инфекции. Сниженная экспрессия LZTFL1 способствует ЭПТ⁶, ^{вызывая} пролиферацию эпителиальных клеток для восстановления поврежденных тканей, тем самым преодолевая заболевание. В контексте вирусной инфекции SARS-CoV-2 ЭПТ также приводит к нарушению регуляции рецептора ACE2 и TMPRSS2 (сериновой мембранной протеазы 2 типа), что ингибирует проникновение вируса в эпителиальные клетки легких. И наоборот, ингибирование ЭМП, вызванное повышением уровня LZTFL1, приводит к повышению уровня ACE2 и TMPRSS2, тем самым способствуя проникновению вируса и вызывая тяжелое течение COVID-19. Необходимы дальнейшие исследования для получения более полного представления о роли и взаимодействии пути ЭМП с LZTFL1 в контексте развития легочного заболевания.

Недавно мы обсуждали важность TMPRSS2 как потенциальной мишени для лекарственных препаратов и разработку MM3122, нового кандидата в лекарственные препараты для лечения COVID-19 ^7. Более высокая экспрессия LZTFL1 также приводит к высоким уровням TMPRSS2, ингибируя ЭПТ ^8. Аналогично TMPRSS2, LZTFL1 также представляет собой потенциальную мишень для лекарственных препаратов, которую можно использовать для разработки новых лекарств против COVID-19.

Ссылки: 

1. Доунс, Д. Д., Кросс, А. Р., Хуа, П. и др. Идентификация LZTFL1 в качестве эффекторного гена-кандидата в локусе риска COVID-19. Нат Жене (2021 г.). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Общегеномное исследование ассоциации тяжелой формы COVID-19 с дыхательной недостаточностью. N. Engl. J. Med. 383С. 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Нафилян В., Ислам Н., Матур Р. и др. Этнические различия в смертности от COVID-19 во время первых двух волн пандемии коронавируса: общенациональное когортное исследование с участием 29 миллионов взрослых в Англии. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Поправка к: COVID-19 в отделениях интенсивной терапии: эпидемиология первой волны эпидемии в Англии, Уэльсе и Северной Ирландии. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Каллури, Р. и Вайнберг, Р.А. Основы эпителиально-мезенхимального перехода. J. Clin. Инвест. 119С. 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Вэй, К., Чен, Ж., Ван, Л. и др. LZTFL1 подавляет онкогенез легких, поддерживая дифференцировку эпителиальных клеток легких. Онкоген 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Сони Р. 2012. MM3122: ведущий кандидат на разработку нового противовирусного препарата для COVID-19. Научный европеец. Опубликовано 1 ноября 2021 г. Доступно в Интернете по адресу http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Подавляющие опухоль функции фактора транскрипции лейциновой молнии, подобные 1. Cancer Res. 70С. 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826