LZTFL1: выявлен ген высокого риска COVID-19, общий для жителей Южной Азии

Экспрессия LZTFL1 вызывает высокие уровни TMPRSS2, ингибируя EMT (эпителиальный мезенхимальный переход), ответ развития, участвующий в заживлении ран и выздоровлении от болезни. Подобно TMPRSS2, LZTFL1 представляет собой потенциальную лекарственную мишень, которую можно использовать для разработки новых лекарств против COVID-19. 

Болезнь COVID-19 вызвала хаос среди миллионов людей во всем мире, что привело к миллионам смертей во всем мире и остановило экономику большинства стран. Следственные исследования за последние 2 года привели к значительному прогрессу в понимании этого заболевания, что привело к определению целевых лекарств для разработки лекарства от COVID-19 и разработке эффективных вакцин для предотвращения дальнейшего распространения болезни. Тем не менее, мы все еще далеки от того, чтобы полностью понять болезнь, вызванную SARS-CoV-2, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять наши знания о COVID-19. 

В исследовательской статье, опубликованной вчера в Nature Genetics, исследователи определили ген LZTFL1 (фактор транскрипции лейциновой молнии, такой как 1), который может быть причастен к возникновению тяжелой болезни COVID-19 у людей южноазиатского происхождения. Это стало возможным благодаря проведению GWAS (полногеномных ассоциативных исследований) с использованием как вычислительных, так и лабораторных экспериментов и определения области хромосомы 3p21.31 человека как имеющей самую сильную ассоциацию и обеспечивающую восприимчивость к инфекции COVID-19.¹. Генетическая изменчивость генов, присутствующих в локусе 3p21.31, представляет двукратное увеличение риска дыхательной недостаточности от COVID-19.². Кроме того, генетические вариации генов в этом локусе хромосомы несут более 60% людей с южноазиатским происхождением (SAS) по сравнению с 15% групп европейского происхождения (EUR). Это может быть одной из причин, объясняющих сохраняющуюся высокую восприимчивость к инфекции и более высокий уровень смертности среди этой группы населения в таких странах, как Великобритания.^3,4. 

LZTFL1 является одним из таких генов, связанных с локусом 3p21.31, и его аномально высокая экспрессия, вызванная взаимодействием энхансера rs1773054 с промотором LZTFL1, имеет серьезные последствия для заболевания COVID-19, что делает людей очень восприимчивыми и вызывает заболевание с высокой степенью тяжести. Повышенная экспрессия LZTF1 ингибирует EMT (эпителиальный мезенхимальный переход)⁵, путь развития, который активируется вирусным ответом и играет важную роль в врожденном иммунном ответе и в восстановлении после инфекции. Снижение экспрессии LZTFL1 способствует EMT⁶ вызывая пролиферацию эпителиальных клеток для восстановления поврежденных тканей, тем самым преодолевая болезнь. В контексте вирусной инфекции SARS-CoV-2 EMT также приводит к нарушению регуляции рецептора ACE2 и TMPRSS2 (сериновая мембранная протеаза 2 типа), которая ингибирует проникновение вируса в эпителиальные клетки легких. И наоборот, ингибирование EMT, вызванное повышенными уровнями LZTFL1, приводит к увеличению уровней ACE2 и TMPRSS2, тем самым способствуя проникновению вируса и вызывая тяжелое заболевание COVID-19. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять роль и взаимодействие пути EMT с LZTFL1 в контексте возникновения легочных заболеваний. 

Недавно мы обсудили важность TMPRSS2 как потенциальной мишени для лекарства и разработку MM3122, нового лекарства-кандидата для лечения COVID-19.⁷. Более высокая экспрессия LZTFL1 также вызывает высокие уровни TMPRSS2, ингибируя EMT.⁸. Подобно TMPRSS2, LZTFL1 также представляет собой потенциальную лекарственную мишень, которую можно использовать для разработки новых лекарств против COVID-19.  

Ссылки: 

1. Доунс, Д. Д., Кросс, А. Р., Хуа, П. и др. Идентификация LZTFL1 в качестве эффекторного гена-кандидата в локусе риска COVID-19. Нат Жене (2021 г.). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Общегеномное исследование ассоциации тяжелой формы COVID-19 с дыхательной недостаточностью. N. Engl. J. Med. 383С. 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Нафилян В., Ислам Н., Матур Р. и др. Этнические различия в смертности от COVID-19 во время первых двух волн пандемии коронавируса: общенациональное когортное исследование с участием 29 миллионов взрослых в Англии. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Поправка к: COVID-19 в отделениях интенсивной терапии: эпидемиология первой волны эпидемии в Англии, Уэльсе и Северной Ирландии. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Каллури, Р. и Вайнберг, Р.А. Основы эпителиально-мезенхимального перехода. J. Clin. Инвест. 119С. 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Вэй, К., Чен, Ж., Ван, Л. и др. LZTFL1 подавляет онкогенез легких, поддерживая дифференцировку эпителиальных клеток легких. Онкоген 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Сони Р. 2012. MM3122: ведущий кандидат на разработку нового противовирусного препарата для COVID-19. Научный европеец. Опубликовано 1 ноября 2021 г. Доступно в Интернете по адресу https://www.scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Подавляющие опухоль функции фактора транскрипции лейциновой молнии, подобные 1. Cancer Res. 70С. 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826