MM3122: ведущий кандидат на создание нового противовирусного препарата против COVID-19

TMPRSS2 - важная лекарственная мишень для разработки противовирусных препаратов против COVID-19. MM3122 - ведущий кандидат, показавший многообещающие результаты in vitro и на животных моделях.  

Идет охота за открытием романа анти-вирусные наркотиков против COVID-19, болезни, которая за последние два года вызвала хаос и обрушила экономику нескольких стран мира. Рецептор ACE2 и трансмембранные сериновые протеазы 2 типа (TMPRSS2) представляют собой отличные мишени для разработки лекарств, поскольку оба они облегчают проникновение вируса в эпителиальные клетки легких.¹. Рецептор-связывающий домен (RBD) ТОРС-коронавирус-2 вирусы прикрепляются к рецептору ACE2, а белок TMPRSS2 помогает расщеплять белок шипа (S) вируса, тем самым инициируя проникновение вируса, а также помогает ускользнуть от иммунной системы.². В этой обзорной статье основное внимание будет уделено роли и экспрессии TMPRSS2 в человеческой популяции, а также тому, почему он представляет собой привлекательную терапевтическую мишень для разработки ингибиторов и развития MM3122.³, Роман наркотик который действует как ингибитор TMPRSS2. 

TMPRSS2 принадлежит к семейству сериновых протеаз и отвечает за несколько патологических и физиологических процессов, происходящих в организме человека. TMPRSS2 расщепляет и активирует шиповидный белок SARS-CoV-2 во время слияния мембран, тем самым увеличивая проникновение вируса в клетки-хозяева. Исследования связывают генетические различия, гендерные различия и модели экспрессии TMPRSS2 с восприимчивостью и тяжестью заболевания. Covid-19. болезнь. Было показано, что активность TMPRSS2 была выше у итальянского населения, чем у жителей Восточной Азии и Европы, что привело к более высокой степени смертности и тяжести заболевания COVID-19 в Италии.⁴. Кроме того, экспрессия TMPRSS2 увеличивается с возрастом, что делает пожилых людей более уязвимыми к COVID-19.⁵. Другое исследование показало, что более высокий уровень тестостерона связан с повышенной экспрессией TMPRSS2.¹, тем самым делая мужское население более уязвимым к COVID-19 по сравнению с женщинами пожилого возраста. Более высокая экспрессия TMPRSS2 связана с развитием рака простаты у мужчин.⁶. 

Разработка ММ3122 основывалась на рациональной структурной базе. наркотик дизайн. Он принадлежит к классу соединений, известных как кетобензтиазолы, которые структурно отличаются и демонстрируют улучшенную активность по сравнению с существующими известными ингибиторами, такими как Камостат и Нафамостат. MM3122 имел микросхему₅₀ (полумаксимальная ингибирующая концентрация) 340 пМ (пикомолярный) против рекомбинантно экспрессированного белка TMPRSS2, и EC₅₀ 74 нМ в ингибировании цитопатических эффектов, вызванных вирусом SARS-CoV-2 в клетках Calu-3³. По данным исследований на мышах, MM3122 демонстрирует превосходную метаболическую стабильность и безопасность и имеет период полураспада 8.6 часа в плазме и 7.5 часов в легочной ткани. Эти характеристики, наряду с его эффективностью in vitro, делают MM3122 подходящим кандидатом для дальнейшего использования. в естественных условиях оценка, что привело к созданию многообещающего препарата для лечения COVID-19. 

Ссылки:   

1. Сейед Алинаги С, Мехртак М, МохссениПур, М и другие 2021. Генетическая восприимчивость COVID-19: систематический обзор имеющихся данных. Евр Дж Мед Рез 26 году 46 (2021 г.). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Шан Дж, Ван И, Ло Ц и другие 2020. Механизмы входа в клетки SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences May 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Махони М. и др. 2021. Новый класс ингибиторов TMPRSS2 эффективно блокирует проникновение вирусов SARS-CoV-2 и MERS-CoV и защищает эпителиальные клетки легких человека. PNAS 26 октября 2021 г. 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Чоудхари С., Шринивасулу К., Митра П., Мисра С., Шарма П. 2021. Роль генетических вариантов и экспрессии генов в восприимчивости и серьезности COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41: 129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Пэн Дж., Сун Дж., Чжао Дж. и др.., 2021. Возрастные и гендерные различия в экспрессии ACE2 и TMPRSS2 в эпителиальных клетках ротовой полости. J Transl Med 19 году 358 (2021 г.). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Саркер Дж., Дас П., Саркер С., Рой А.К., Рухул Момен АЗМ, 2021. «Обзор экспрессии, патологических ролей и ингибирования TMPRSS2, сериновой протеазы, ответственной за активацию спайкового белка SARS-CoV-2», Scientifica, vol. . 2021 г., идентификатор статьи 2706789, 9 стр., 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789