Могут ли Молнупиравир от Merck и Паксловид Pfizer, два новых антивирусных препарата против COVID-19, ускорить окончание пандемии?

Молнупиравир, первый в мире пероральный препарат (одобренный MHRA, Великобритания) против COVID-19, наряду с разрабатываемыми препаратами, такими как Паксловид, и продолжающейся кампанией вакцинации, вселил надежду на скорое окончание пандемии COVID-19 и возвращение жизни в нормальное русло. Молнупиравир (Лагеврио) — это препарат широкого спектра действия, эффективный против множества коронавирусов, включая летучие органические соединения (варианты, вызывающие опасения), благодаря своему механизму действия. Основные преимущества этих пероральных препаратов заключаются в том, что они снижают стоимость интенсивной терапии в стационаре (поскольку их можно принимать перорально вне стационара), тем самым уменьшая нагрузку на систему здравоохранения и ресурсы, останавливают клиническое прогрессирование заболевания до тяжелой стадии при своевременном приеме (в течение пяти дней после начала заболевания) и предотвращают смертельные исходы, а также эффективны против широкого спектра коронавирусов, включая летучие органические соединения.

С марта 19 года пандемия COVID-5 унесла жизни более 2020 миллионов человек, более 252 миллионов случаев заболевания во всем мире и повлекла за собой беспрецедентное финансовое и экономическое бремя.  

Введение экстренной авторизации вакцин в сочетании с сверхмассивной вакцинацией значительно снизило смертность примерно до 10% от того, что было в период до вакцинации. Тем не менее, пандемия, похоже, еще не подошла к концу, о чем свидетельствуют данные, приведенные в таблице I.  

Фактически, в настоящее время несколько стран, похоже, переживают третью волну. Число случаев COVID-19 в Европе начало достигать рекордных уровней, что делает регион эпицентром пандемии. За последние пару недель в Европе и Центральной Азии наблюдался рост числа случаев COVID-19 на 6% и 12% соответственно. За последний месяц в регионе зафиксирован рост числа новых случаев COVID-19 более чем на 55%, что составляет 59% от всех случаев в мире и 48% от зарегистрированных смертей.^¹ Ситуация в странах Центральной и Восточной Европы, таких как Румыния, Болгария, Украина и др., еще больше осложняется низким уровнем вакцинации по сравнению с Западной Европой.

Ситуация в США далека от удовлетворительной. В Китае в средствах массовой информации появляются сообщения об ограждении Пекина в качестве меры предосторожности против вспышек в нескольких провинциях страны. Несмотря на достигнутый уровень вакцинации, если эти текущие тенденции являются показателем, похоже, нет никакой гарантии, что в остальных регионах мира не будет ситуации, аналогичной той, что мы наблюдаем в Европе и Центральной Азии в настоящее время, в ближайшем обозримом будущем. 

На этом фоне недавние объявления об обнадеживающих результатах клинических испытаний двух новых противовирусных таблеток (Молнупиравир от Merck и Паксловид от Pfizer) против COVID-19 и последующее быстрое одобрение Молнупиравира в Великобритании приобретают все большее значение в качестве новой перорально доступной второй линии. защиты (после вакцинации) недавно диагностированных случаев от прогрессирования симптомов болезни, тем самым предотвращая необходимость госпитализации или даже смерти.  

Современные подходы к борьбе с пандемией  

Коронавирусы демонстрируют чрезвычайно высокий уровень ошибок во время репликации (из-за отсутствия проверки нуклеазной активности их полимераз), которые остаются неисправленными и накапливаются, чтобы действовать как источник вариаций. Чем больше передача, тем больше ошибок репликации и больше мутаций в геноме, ведущих к эволюции новых вариантов. Следовательно, социальные ограничения для ограничения передачи важны для предотвращения новых случаев, а также для предотвращения развития новых вариантов. Безусловно, вакцинация показала большие перспективы в предотвращении симптомов болезни и ее прогрессирования до серьезности, требующей госпитализации. В странах с высокими показателями вакцинации, например, в Великобритании, уровень смертности снизился примерно до 10% от того, что наблюдалось во время предыдущих волн. Тем не менее, значительному количеству людей требуется госпитализация.  

Для случаев от легкой до тяжелой степени были опробованы различные подходы. В случаях средней тяжести требуется кислородная поддержка, тогда как в тяжелых случаях необходима интубация и интенсивная терапия. Дексаметазон оказался наиболее экономически эффективным в тяжелых случаях госпитализации. Противовирусный препарат ремдесивир, по-видимому, эффективен, но дорог, и поэтому вряд ли будет экономически эффективным методом лечения COVID- ^19².

Противовирусные препараты от COVID-19 делятся на три группы (см. Пункт 1 в Таблице II выше). Первая группа состоит из препаратов, таких как умифеновир (в настоящее время используется для лечения гриппа в России и Китае), ингибирует проникновение вируса в клетки человека, в то время как вторая группа включает ингибиторы вирусной РНК, такие как Ремдезивир, Фавипиравир и Молнупиравир, выступающие в качестве конкурентных аналогов нуклеозидов. вызывают множественные несмысловые мутации (мутагенез РНК), тем самым препятствуя репликации вируса. Третья группа - это ингибиторы вирусных протеаз, такие как лопинавир / ритонавир, PF-07321332 и PF-07304814, которые блокируют фермент вирусной протеазы, тем самым не позволяя вирусам производить новые вирусы, тем самым снижая вирусную нагрузку.  

Несмотря на несколько предыдущих эпизодов эпидемий гриппа и две недавние вспышки коронавируса (вспышка в Китае в 2003 году, связанная со вспышкой SARS-CoV и MERS 2012 года), только один противовирусный препарат (Ремдесивир) увидел свет и может быть эффективным. помочь в текущей пандемии, хотя изначально он был разработан для лечения гепатита С и лихорадки Эбола. Ремдесивир был полезен при лечении пациентов с COVID-19 с тяжелыми симптомами в больницах, но он очень дорогостоящий и, следовательно, не является доступным по цене лечением. 

В настоящее время необходимы препараты, которые могут остановить клиническое прогрессирование новых случаев COVID-19 от бессимптомного до легкого, умеренного или тяжелого, тем самым сводя к минимуму необходимость госпитализации и предотвращая смертельные случаи, связанные с COVID.  

Молнупиравир и PF-07321332, два противовирусных препарата, обещают остановить клиническое прогрессирование бессимптомных или легких случаев.  

Коронавирусы используют РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp) для репликации и транскрипции своего РНК-генома, что делает RdRp важной мишенью для противовирусных препаратов против ^{коронавирусов⁴}.

Молнупиравир, ингибитор вирусной РНК-полимеразы, конкурентный нуклеозидный аналог вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, вызывающий множественные нонсенс-мутации, индуцирует мутагенез РНК. Он увеличивает частоту мутаций вирусной РНК и нарушает репликацию SARS-CoV-2. Он ингибирует репликацию вируса посредством механизма, известного как «летальный мутагенез». Молнупиравир нарушает точность репликации генома SARS-CoV-2 и предотвращает распространение вируса, способствуя накоплению ошибок в процессе, называемом «катастрофой ошибок» ^4,5.

Молнупиравир, разработанный компаниями Ridgeback Therapeutics и MSD (Merck) под торговым названием Lagevrio, является пролекарством β-D-N4-гидроксицитидина и, как было показано, снижает репликацию вируса в 100 000 раз у мышей, генетически модифицированных с использованием человеческой легочной ткани⁶ ^. В случае с хорьками молнупиравир не только уменьшал симптомы, но и приводил к нулевой передаче вируса в течение 24 часов⁶ ^. Молнупиравир хорошо переносился, и в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании «Первое применение на людях», разработанном для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики препарата после перорального приема здоровыми добровольцами (всего 130 человек) ^⁷,⁸ , не наблюдалось значительных побочных эффектов . В ходе клинических испытаний фазы 2/3 было установлено, что препарат Лагеврио эффективен в снижении риска госпитализации или смерти у взрослых из группы риска, не нуждающихся в госпитализации, с легкой и средней формой COVID-19 на 50% ^⁹ . Таким образом, Лагеврио является первым в мире одобренным противовирусным препаратом, который можно принимать перорально, а не внутривенно. Это важно, поскольку его можно вводить вне стационара, до того, как COVID-19 перейдет в тяжелую стадию. Его следует принимать как можно скорее после положительного теста на COVID-19 и в течение пяти дней после появления симптомов. Однако его нельзя рассматривать как замену вакцинации, поэтому необходимо продолжать кампанию по вакцинации.

Паксловид (PF-07321332), с другой стороны, действует путем ингибирования протеазы вирусной протеазы SARS-CoV-2-3CL, фермента, который коронавирус должен воспроизводить. Он используется отдельно или в сочетании с ритонавиром в низких дозах.  

Ритонавир является ингибитором протеазы ВИЧ, обычно вводится вместе с другими ингибиторами протеазы как часть высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ, поскольку он ингибирует метаболизм в печени лекарственного препарата-партнера.  

^{На основании промежуточного анализа 10} -го этапа рандомизированного двойного слепого исследования EPIC-HR (Оценка ингибирования протеаз при COVID-19 у пациентов высокого риска), проведенного среди не госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19, имеющих высокий риск развития тяжелого заболевания, Паксловид продемонстрировал снижение риска госпитализации или смерти, связанных с COVID-19, на 89% по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение в течение трех дней после появления симптомов. Побочные эффекты, связанные с Паксловидом, были сопоставимы с побочными эффектами плацебо и очень легкими по интенсивности.

Еще одним преимуществом паксловида является то, что он продемонстрировал мощную противовирусную активность in vitro против циркулирующих вызывающих беспокойство вариантов (ЛОС), а также других известных коронавирусов. Таким образом, паксловид может использоваться в качестве терапевтического средства для лечения нескольких типов коронавирусных инфекций.  

Вскоре мы увидим одобрение паксловида, а также терапевтического агента в борьбе с COVID-19. 

В то время как молнупиравир является аналогом нуклеозида, который препятствует репликации вирусной РНК, паксловид является ингибитором протеазы 3CL, фермента, необходимого для репликации коронавируса. 

Основные вопросы, возникающие в связи с применением обоих пероральных противовирусных препаратов, касаются их эффективности, безопасности, эффективности против существующих и будущих вариантов вируса, развития резистентности к этим препаратам и их доступности для бедных стран¹¹ ^. Хотя и молнупиравир, и пакловид дают хорошие ответы на первые три вопроса, важно проанализировать людей, не реагирующих ни на один из препаратов, чтобы исключить вирусную резистентность, а также отслеживать состояние людей со слабой иммунной системой, которым назначают эти препараты для лечения COVID-19. Помимо вирусной резистентности, доступность этих препаратов для стран третьего мира будет представлять серьезную угрозу для снижения масштабов пандемии, поскольку эти страны могут не позволить себе их приобрести. Например, стоимость лечения молнупиравиром составляет 700 долларов США на пациента, в то время как стоимость лечения паксловидом еще не определена, но может быть примерно такой же. Еще одна проблема может заключаться в том, что более богатые и обеспеченные страны могут начать накапливать дозы для собственного населения, что затруднит доступ к препаратам для всех. Даже если сделать препарат (молнупиравир) доступным для более бедных стран, у них может не быть диагностических возможностей для лечения пациентов молнупиравиром на ранних стадиях заболевания, когда лечение может быть наиболее эффективным ¹².

Тем не менее, эти два новых противовирусных препарата, по-видимому, обладают огромным потенциалом в лечении COVID-19 и могут помочь в скором времени положить конец пандемии, в результате чего COVID-19 останется эндемическим заболеванием с незначительными последствиями. 

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/2111151

Ссылки:  

1. ЕРБ ВОЗ 2021. Заявление - Обновленная информация о COVID-19: Европа и Центральная Азия снова в эпицентре пандемии. Размещено 4 ноября 2021 г. Доступно онлайн здесь  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Лечение COVID-19 от умеренного до тяжелого респираторного заболевания: анализ затрат и полезности. Научный журнал 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Imşek-Yavuz S, Komsuolu elikyurt FI. Противовирусное лечение COVID-19: обновление. Turk J Med Sci. 2021 15 августа. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Механизм индуцированного молнупиравиром мутагенеза SARS-CoV-2. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Опубликовано: 11 августа 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Мэлоун Б., Кэмпбелл Е.А. Молнупиравир: кодирование катастрофы. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Опубликовано: 13 сентября 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Сони Р. 2021. Молнупиравир: пероральные таблетки, меняющие правила игры для лечения COVID-19. Научный европеец. Опубликовано 5 мая 2021 г. Доступно на сайте http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Пейнтер В., Холман В. и др. 2021. Безопасность человека, переносимость и фармакокинетика молнупиравира, нового перорального противовирусного агента широкого спектра действия с активностью против SARS-CoV-2. Противомикробные средства и химиотерапия. Опубликовано онлайн 19 апреля 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, первое на людях исследование, предназначенное для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики EIDD-2801 после перорального введения здоровым добровольцам. Спонсор: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Доступно в Интернете по адресу https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Доступ 20 апреля 2021 г. 

9. Правительство Великобритании 2021. Пресс-релиз - Первый пероральный противовирусный препарат от COVID-19, Lagevrio (молнупиравир), одобрен MHRA. Опубликовано 4 ноября 2021 г. Доступно на сайте https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Новости - Новый кандидат от Pfizer для перорального противовирусного лечения COVID-19 снизил риск госпитализации или смерти на 89%, согласно промежуточному анализу исследования EPIC-HR фазы 2/3. Размещено 05 ноября 2021 г. Доступно онлайн здесь 

11. Ледфорд Х., 2021. Противовирусные таблетки COVID: что еще хотят знать ученые. Рассказчик о новостях природы. Опубликовано 10 ноября 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Как противовирусные таблетки молнупиравир вырвались вперед в охоте за лекарствами от COVID. Новости природы. Опубликовано 08 октября 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1