Могут ли Молнупиравир от Merck и Паксловид Pfizer, два новых антивирусных препарата против COVID-19, ускорить окончание пандемии?

Молнупиравир, первый в мире пероральный препарат (одобренный MHRA, Великобритания) против COVID-19, наряду с предстоящими лекарствами, такими как паксловид, и постоянная кампания по вакцинации вселили надежды на то, что пандемия COVID-19 может скоро закончиться, вернув жизнь к нормальной жизни. Молнупиравир (Lagevrio) является препаратом широкого спектра действия, эффективным против множества коронавирусов, включая летучие органические соединения (варианты, вызывающие озабоченность), благодаря своему механизму действия. Основные преимущества этих пероральных препаратов заключаются в том, что они снижают стоимость интенсивной терапии при госпитализации (поскольку их можно принимать перорально в условиях, не требующих госпитализации), тем самым снижая нагрузку на систему здравоохранения и ресурсы, останавливают клиническое прогрессирование заболевания до тяжелой степени, если принятые своевременно (в течение пяти дней после начала заболевания) и предотвращающие смертельные исходы, и эффективны против широкого спектра коронавирусов, включая ЛОС. 

С марта 19 года пандемия COVID-5 унесла жизни более 2020 миллионов человек, более 252 миллионов случаев заболевания во всем мире и повлекла за собой беспрецедентное финансовое и экономическое бремя.  

Введение экстренной авторизации вакцин в сочетании с сверхмассивной вакцинацией значительно снизило смертность примерно до 10% от того, что было в период до вакцинации. Тем не менее, пандемия, похоже, еще не подошла к концу, о чем свидетельствуют данные, приведенные в таблице I.  

Таблица I. Текущий статус смертности по сравнению с количеством новых случаев COVID-19 по сравнению с вакцинированным населением 

Фактически, некоторые страны в настоящее время, похоже, переживают муки третьей волны. Случаи COVID-19 в Европе начали достигать рекордных уровней, что сделало регион эпицентром пандемии. За последние пару недель в Европе и Центральной Азии произошло увеличение числа случаев COVID-6 на 12% и 19% соответственно. За последний месяц в регионе произошло более чем 55% -ное увеличение числа новых случаев COVID-19, что составляет 59% всех случаев в мире и 48% зарегистрированных случаев смерти.¹ Ситуация в странах Центральной и Восточной Европы, таких как Румыния, Болгария, Украина и др., Еще больше осложняется из-за низкого уровня вакцинации по сравнению с Западной Европой.  

Ситуация в США далека от удовлетворительной. В Китае в средствах массовой информации появляются сообщения об ограждении Пекина в качестве меры предосторожности против вспышек в нескольких провинциях страны. Несмотря на достигнутый уровень вакцинации, если эти текущие тенденции являются показателем, похоже, нет никакой гарантии, что в остальных регионах мира не будет ситуации, аналогичной той, что мы наблюдаем в Европе и Центральной Азии в настоящее время, в ближайшем обозримом будущем. 

На этом фоне недавние объявления об обнадеживающих результатах клинических испытаний двух новых противовирусных таблеток (Молнупиравир от Merck и Паксловид от Pfizer) против COVID-19 и последующее быстрое одобрение Молнупиравира в Великобритании приобретают все большее значение в качестве новой перорально доступной второй линии. защиты (после вакцинации) недавно диагностированных случаев от прогрессирования симптомов болезни, тем самым предотвращая необходимость госпитализации или даже смерти.  

Современные подходы к борьбе с пандемией  

Коронавирусы демонстрируют чрезвычайно высокий уровень ошибок во время репликации (из-за отсутствия проверки нуклеазной активности их полимераз), которые остаются неисправленными и накапливаются, чтобы действовать как источник вариаций. Чем больше передача, тем больше ошибок репликации и больше мутаций в геноме, ведущих к эволюции новых вариантов. Следовательно, социальные ограничения для ограничения передачи важны для предотвращения новых случаев, а также для предотвращения развития новых вариантов. Безусловно, вакцинация показала большие перспективы в предотвращении симптомов болезни и ее прогрессирования до серьезности, требующей госпитализации. В странах с высокими показателями вакцинации, например, в Великобритании, уровень смертности снизился примерно до 10% от того, что наблюдалось во время предыдущих волн. Тем не менее, значительному количеству людей требуется госпитализация.  

Для легких и тяжелых случаев были испробованы различные подходы. В умеренно тяжелых случаях требуется кислородная поддержка, а в тяжелых случаях требуется интубация в условиях интенсивной терапии. Дексаметазон оказался наиболее экономически эффективным в тяжелых случаях госпитализации. Противовирусный препарат ремдесивир кажется эффективным, но дорогостоящим и, следовательно, вряд ли будет экономически эффективным средством лечения COVID-19.².  

Таблица II. Классификация препаратов от COVID-19 по механизму действия

Противовирусные препараты от COVID-19 делятся на три группы (см. Пункт 1 в Таблице II выше). Первая группа состоит из препаратов, таких как умифеновир (в настоящее время используется для лечения гриппа в России и Китае), ингибирует проникновение вируса в клетки человека, в то время как вторая группа включает ингибиторы вирусной РНК, такие как Ремдезивир, Фавипиравир и Молнупиравир, выступающие в качестве конкурентных аналогов нуклеозидов. вызывают множественные несмысловые мутации (мутагенез РНК), тем самым препятствуя репликации вируса. Третья группа - это ингибиторы вирусных протеаз, такие как лопинавир / ритонавир, PF-07321332 и PF-07304814, которые блокируют фермент вирусной протеазы, тем самым не позволяя вирусам производить новые вирусы, тем самым снижая вирусную нагрузку.  

Несмотря на несколько предыдущих эпизодов эпидемий гриппа и две недавние вспышки коронавируса (вспышка в Китае в 2003 году, связанная со вспышкой SARS-CoV и MERS 2012 года), только один противовирусный препарат (Ремдесивир) увидел свет и может быть эффективным. помочь в текущей пандемии, хотя изначально он был разработан для лечения гепатита С и лихорадки Эбола. Ремдесивир был полезен при лечении пациентов с COVID-19 с тяжелыми симптомами в больницах, но он очень дорогостоящий и, следовательно, не является доступным по цене лечением. 

В настоящее время необходимы препараты, которые могут остановить клиническое прогрессирование новых случаев COVID-19 от бессимптомного до легкого, умеренного или тяжелого, тем самым сводя к минимуму необходимость госпитализации и предотвращая смертельные случаи, связанные с COVID.  

Молнупиравир и PF-07321332, два противовирусных препарата, обещают остановить клиническое прогрессирование бессимптомных или легких случаев.  

Коронавирусы используют РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp) для репликации и транскрипции своего РНК-генома, что делает RdRp важной мишенью для противовирусных препаратов против коронавирусов.⁴.  

Молнупиравир, ингибитор вирусной РНК-полимеразы, конкурентного аналога нуклеозидов в вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразе, вызывающий множественные несмысловые мутации, индуцирует мутагенез РНК. Это увеличивает частоту вирусных мутаций РНК и нарушает репликацию SARS-CoV-2. Он подавляет репликацию вируса с помощью механизма, известного как «летальный мутагенез». Молнупиравир нарушает точность репликации генома SARS-CoV-2 и предотвращает распространение вируса, способствуя накоплению ошибок в процессе, называемом «катастрофой ошибок». ^4,5.  

Молнупиравир, разработанный Ridgeback therapeutics и MSD (Merck) под торговым названием Lagevrio, является пролекарством ß-D-N4-гидроксицитидина и, как было показано, снижает репликацию вируса в 100,000 раз у мышей, созданных для получения ткани легких человека.⁶. В случае хорьков молнупиравир не только уменьшил симптомы, но и привел к нулевой передаче вируса в течение 24 часов.⁶. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием людей, разработанном для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики препарата после перорального введения здоровым добровольцам в целом, молнупиравир хорошо переносился без значительных побочных эффектов. 130 предметов^7,8. В клинических испытаниях фазы 2/3 было обнаружено, что Lagevrio эффективно снижает риск госпитализации или смерти не госпитализированных взрослых из группы риска с COVID-19 от легкой до умеренной степени на 50%.⁹. Таким образом, Lagevrio является первым в мире одобренным противовирусным препаратом, который можно принимать перорально, а не внутривенно. Это важно, поскольку его можно вводить вне больниц, прежде чем COVID-19 перейдет в тяжелую стадию. Его следует принять как можно скорее после положительного результата теста на COVID-19 и в течение пяти дней с момента появления симптомов. Однако ее нельзя рассматривать как замену вакцинации, поэтому вакцинация должна продолжаться. 

Паксловид (PF-07321332), с другой стороны, действует путем ингибирования протеазы вирусной протеазы SARS-CoV-2-3CL, фермента, который коронавирус должен воспроизводить. Он используется отдельно или в сочетании с ритонавиром в низких дозах.  

Ритонавир является ингибитором протеазы ВИЧ, обычно вводится вместе с другими ингибиторами протеазы как часть высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ, поскольку он ингибирует метаболизм в печени лекарственного препарата-партнера.  

На основе промежуточного анализа фазы 2/3 EPIC-HR (оценка ингибирования протеазы COVID-19 у пациентов из группы высокого риска)¹⁰ Рандомизированное двойное слепое исследование не госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19, которые имеют высокий риск прогрессирования до тяжелого заболевания, Paxlovid показало снижение риска госпитализации или смерти, связанных с COVID-89, на 19% по сравнению с плацебо у пациентов. лечили в течение трех дней с момента появления симптомов. Побочные эффекты, связанные с паксловидом, были сопоставимы с побочными эффектами плацебо и были очень слабыми по интенсивности. 

Еще одним преимуществом паксловида является то, что он продемонстрировал мощную противовирусную активность in vitro против циркулирующих вызывающих беспокойство вариантов (ЛОС), а также других известных коронавирусов. Таким образом, паксловид может использоваться в качестве терапевтического средства для лечения нескольких типов коронавирусных инфекций.  

Вскоре мы увидим одобрение паксловида, а также терапевтического агента в борьбе с COVID-19. 

В то время как молнупиравир является аналогом нуклеозида, который препятствует репликации вирусной РНК, паксловид является ингибитором протеазы 3CL, фермента, необходимого для репликации коронавируса. 

Основные вопросы, поднятые в отношении обоих этих пероральных противовирусных препаратов, будут касаться их эффективности, безопасности, будут ли они работать против существующих и будущих вариантов, развития устойчивости к этим препаратам и их доступности для более бедных стран.¹¹. Хотя и молнупиравир, и паксловид хорошо отвечают на первые три вопроса, важно будет проанализировать людей, которые не реагируют ни на один из препаратов, чтобы исключить вирусную резистентность, а также контролировать людей со слабой иммунной системой, которым вводят эти препараты. препараты для лечения COVID-19. Помимо вирусной устойчивости, доступность этих препаратов для стран третьего мира будет представлять серьезную угрозу для снижения пандемии, поскольку эти страны могут быть не в состоянии позволить себе то же самое, например, лечение молнупиравиром стоит 700 долларов США на пациента, в то время как лечение паксловидом остается невысоким. можно увидеть, но может быть в том же парке мячей. Еще одна проблема может заключаться в том, что более богатые и богатые страны могут начать накапливать дозы для своего собственного населения, что затруднит доступ для всех. Даже если кто-то сделает лекарство (молнупиравир) доступным для более бедных стран, у них может не быть диагностических возможностей для лечения пациентов молнупиравиром на ранней стадии их болезни, когда лечение может быть наиболее эффективным.¹². 

Тем не менее, эти два новых противовирусных препарата, по-видимому, обладают огромным потенциалом в лечении COVID-19 и могут помочь в скором времени положить конец пандемии, в результате чего COVID-19 останется эндемическим заболеванием с незначительными последствиями. 

Ссылки:  

1. ЕРБ ВОЗ 2021. Заявление - Обновленная информация о COVID-19: Европа и Центральная Азия снова в эпицентре пандемии. Размещено 4 ноября 2021 г. Доступно онлайн здесь  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Лечение COVID-19 от умеренного до тяжелого респираторного заболевания: анализ затрат и полезности. Научный журнал 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Imşek-Yavuz S, Komsuolu elikyurt FI. Противовирусное лечение COVID-19: обновление. Turk J Med Sci. 2021 15 августа. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Механизм индуцированного молнупиравиром мутагенеза SARS-CoV-2. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Опубликовано: 11 августа 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Мэлоун Б., Кэмпбелл Е.А. Молнупиравир: кодирование катастрофы. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Опубликовано: 13 сентября 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Сони Р. 2021. Молнупиравир: пероральные таблетки, меняющие правила игры для лечения COVID-19. Научный европеец. Опубликовано 5 мая 2021 г. Доступно на сайте https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Пейнтер В., Холман В. и др. 2021. Безопасность человека, переносимость и фармакокинетика молнупиравира, нового перорального противовирусного агента широкого спектра действия с активностью против SARS-CoV-2. Противомикробные средства и химиотерапия. Опубликовано онлайн 19 апреля 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, первое на людях исследование, предназначенное для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики EIDD-2801 после перорального введения здоровым добровольцам. Спонсор: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Доступно в Интернете по адресу https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Доступ 20 апреля 2021 г. 

9. Правительство Великобритании 2021. Пресс-релиз - Первый пероральный противовирусный препарат от COVID-19, Lagevrio (молнупиравир), одобрен MHRA. Опубликовано 4 ноября 2021 г. Доступно на сайте https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Новости - Новый кандидат от Pfizer для перорального противовирусного лечения COVID-19 снизил риск госпитализации или смерти на 89%, согласно промежуточному анализу исследования EPIC-HR фазы 2/3. Размещено 05 ноября 2021 г. Доступно онлайн здесь 

11. Ледфорд Х., 2021. Противовирусные таблетки COVID: что еще хотят знать ученые. Рассказчик о новостях природы. Опубликовано 10 ноября 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Как противовирусные таблетки молнупиравир вырвались вперед в охоте за лекарствами от COVID. Новости природы. Опубликовано 08 октября 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1