Могут ли Молнупиравир от Merck и Паксловид Pfizer, два новых антивирусных препарата против COVID-19, ускорить окончание пандемии?

Молнупиравир, первый в мире пероральный препарат наркотик (одобрено MHRA, Великобритания) против COVID-19, а также новые лекарства, такие как Паксловид, и постоянная кампания по вакцинации вселили надежду на то, что пандемия COVID-19 может скоро закончиться, вернув жизнь к нормальной жизни. Молнупиравир (Lagevrio) является препаратом широкого спектра действия, эффективным против множества коронавирусов, включая летучие органические соединения (варианты, вызывающие озабоченность), благодаря своему механизму действия. Основные преимущества этих пероральных препаратов заключаются в том, что они снижают стоимость интенсивной терапии при госпитализации (поскольку их можно принимать перорально в условиях, не требующих госпитализации), тем самым снижая нагрузку на систему здравоохранения и ресурсы, останавливают клиническое прогрессирование заболевания до тяжелой степени, если принятые своевременно (в течение пяти дней после начала заболевания) и предотвращающие смертельные исходы, и эффективны против широкого спектра коронавирусов, включая ЛОС. 

С марта 19 года пандемия COVID-5 унесла жизни более 2020 миллионов человек, более 252 миллионов случаев заболевания во всем мире и повлекла за собой беспрецедентное финансовое и экономическое бремя.  

Введение экстренной авторизации вакцин в сочетании с сверхмассивной вакцинацией значительно снизило смертность примерно до 10% от того, что было в период до вакцинации. Тем не менее, пандемия, похоже, еще не подошла к концу, о чем свидетельствуют данные, приведенные в таблице I.  

Фактически, некоторые страны в настоящее время, похоже, переживают муки третьей волны. Случаи COVID-19 в Европе начали достигать рекордных уровней, что сделало регион эпицентром пандемии. За последние пару недель в Европе и Центральной Азии произошло увеличение числа случаев COVID-6 на 12% и 19% соответственно. За последний месяц в регионе произошло более чем 55% -ное увеличение числа новых случаев COVID-19, что составляет 59% всех случаев в мире и 48% зарегистрированных случаев смерти.1 Ситуация в странах Центральной и Восточной Европы, таких как Румыния, Болгария, Украина и др., Еще больше осложняется из-за низкого уровня вакцинации по сравнению с Западной Европой.  

Ситуация в США далека от удовлетворительной. В Китае в средствах массовой информации появляются сообщения об ограждении Пекина в качестве меры предосторожности против вспышек в нескольких провинциях страны. Несмотря на достигнутый уровень вакцинации, если эти текущие тенденции являются показателем, похоже, нет никакой гарантии, что в остальных регионах мира не будет ситуации, аналогичной той, что мы наблюдаем в Европе и Центральной Азии в настоящее время, в ближайшем обозримом будущем. 

На этом фоне недавние объявления об обнадеживающих результатах клинических испытаний двух новых противовирусных таблеток (Молнупиравир от Merck и Паксловид от Pfizer) против COVID-19 и последующее быстрое одобрение Молнупиравира в Великобритании приобретают все большее значение в качестве новой перорально доступной второй линии. защиты (после вакцинации) недавно диагностированных случаев от прогрессирования симптомов болезни, тем самым предотвращая необходимость госпитализации или даже смерти.  

Современные подходы к борьбе с пандемией  

Коронавирусы демонстрируют чрезвычайно высокий уровень ошибок во время репликации (из-за отсутствия проверки нуклеазной активности их полимераз), которые остаются неисправленными и накапливаются, чтобы действовать как источник вариаций. Чем больше передача, тем больше ошибок репликации и больше мутаций в геноме, ведущих к эволюции новых вариантов. Следовательно, социальные ограничения для ограничения передачи важны для предотвращения новых случаев, а также для предотвращения развития новых вариантов. Безусловно, вакцинация показала большие перспективы в предотвращении симптомов болезни и ее прогрессирования до серьезности, требующей госпитализации. В странах с высокими показателями вакцинации, например, в Великобритании, уровень смертности снизился примерно до 10% от того, что наблюдалось во время предыдущих волн. Тем не менее, значительному количеству людей требуется госпитализация.  

Для легких и тяжелых случаев были испробованы различные подходы. В умеренно тяжелых случаях требуется кислородная поддержка, а в тяжелых случаях требуется интубация в условиях интенсивной терапии. Дексаметазон оказался наиболее экономически эффективным в тяжелых случаях госпитализации. Противовирусный препарат ремдесивир кажется эффективным, но дорогостоящим и, следовательно, вряд ли будет экономически эффективным средством лечения COVID-19.2.  

Противовирусные препараты от COVID-19 делятся на три группы (см. Пункт 1 в Таблице II выше). Первая группа состоит из препаратов, таких как умифеновир (в настоящее время используется для лечения гриппа в России и Китае), ингибирует проникновение вируса в клетки человека, в то время как вторая группа включает ингибиторы вирусной РНК, такие как Ремдезивир, Фавипиравир и Молнупиравир, выступающие в качестве конкурентных аналогов нуклеозидов. вызывают множественные несмысловые мутации (мутагенез РНК), тем самым препятствуя репликации вируса. Третья группа - это ингибиторы вирусных протеаз, такие как лопинавир / ритонавир, PF-07321332 и PF-07304814, которые блокируют фермент вирусной протеазы, тем самым не позволяя вирусам производить новые вирусы, тем самым снижая вирусную нагрузку.  

Несмотря на несколько предыдущих эпизодов эпидемий гриппа и две недавние вспышки коронавируса (вспышка в Китае в 2003 году, связанная со вспышкой SARS-CoV и MERS 2012 года), только один противовирусный препарат (Ремдесивир) увидел свет и может быть эффективным. помочь в текущей пандемии, хотя изначально он был разработан для лечения гепатита С и лихорадки Эбола. Ремдесивир был полезен при лечении пациентов с COVID-19 с тяжелыми симптомами в больницах, но он очень дорогостоящий и, следовательно, не является доступным по цене лечением. 

В настоящее время необходимы препараты, которые могут остановить клиническое прогрессирование новых случаев COVID-19 от бессимптомного до легкого, умеренного или тяжелого, тем самым сводя к минимуму необходимость госпитализации и предотвращая смертельные случаи, связанные с COVID.  

Молнупиравир и PF-07321332, два противовирусных препарата, обещают остановить клиническое прогрессирование бессимптомных или легких случаев.  

Коронавирусы используют РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp) для репликации и транскрипции своего РНК-генома, что делает RdRp важной мишенью для противовирусных препаратов против коронавирусов.4.  

Молнупиравир, ингибитор вирусной РНК-полимеразы, конкурентного аналога нуклеозидов в вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразе, вызывающий множественные несмысловые мутации, индуцирует мутагенез РНК. Это увеличивает частоту вирусных мутаций РНК и нарушает репликацию SARS-CoV-2. Он подавляет репликацию вируса с помощью механизма, известного как «летальный мутагенез». Молнупиравир нарушает точность репликации генома SARS-CoV-2 и предотвращает распространение вируса, способствуя накоплению ошибок в процессе, называемом «катастрофой ошибок». 4,5.  

Молнупиравир, разработанный Ridgeback therapeutics и MSD (Merck) под торговым названием Lagevrio, является пролекарством ß-D-N4-гидроксицитидина и, как было показано, снижает репликацию вируса в 100,000 раз у мышей, созданных для получения ткани легких человека.6. В случае хорьков молнупиравир не только уменьшил симптомы, но и привел к нулевой передаче вируса в течение 24 часов.6. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием людей, разработанном для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики препарата после перорального введения здоровым добровольцам в целом, молнупиравир хорошо переносился без значительных побочных эффектов. 130 предметов7,8. В клинических испытаниях фазы 2/3 было обнаружено, что Lagevrio эффективно снижает риск госпитализации или смерти не госпитализированных взрослых из группы риска с COVID-19 от легкой до умеренной степени на 50%.9. Таким образом, Lagevrio является первым в мире одобренным противовирусным препаратом, который можно принимать перорально, а не внутривенно. Это важно, поскольку его можно вводить вне больниц, прежде чем COVID-19 перейдет в тяжелую стадию. Его следует принять как можно скорее после положительного результата теста на COVID-19 и в течение пяти дней с момента появления симптомов. Однако ее нельзя рассматривать как замену вакцинации, поэтому вакцинация должна продолжаться. 

Паксловид (PF-07321332), с другой стороны, действует путем ингибирования протеазы вирусной протеазы SARS-CoV-2-3CL, фермента, который коронавирус должен воспроизводить. Он используется отдельно или в сочетании с ритонавиром в низких дозах.  

Ритонавир является ингибитором протеазы ВИЧ, обычно вводится вместе с другими ингибиторами протеазы как часть высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ, поскольку он ингибирует метаболизм в печени лекарственного препарата-партнера.  

На основе промежуточного анализа фазы 2/3 EPIC-HR (оценка ингибирования протеазы COVID-19 у пациентов из группы высокого риска)10 Рандомизированное двойное слепое исследование не госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19, которые имеют высокий риск прогрессирования до тяжелого заболевания, Paxlovid показало снижение риска госпитализации или смерти, связанных с COVID-89, на 19% по сравнению с плацебо у пациентов. лечили в течение трех дней с момента появления симптомов. Побочные эффекты, связанные с паксловидом, были сопоставимы с побочными эффектами плацебо и были очень слабыми по интенсивности. 

Еще одним преимуществом паксловида является то, что он продемонстрировал мощную противовирусную активность in vitro против циркулирующих вызывающих беспокойство вариантов (ЛОС), а также других известных коронавирусов. Таким образом, паксловид может использоваться в качестве терапевтического средства для лечения нескольких типов коронавирусных инфекций.  

Вскоре мы увидим одобрение паксловида, а также терапевтического агента в борьбе с COVID-19. 

В то время как молнупиравир является аналогом нуклеозида, который препятствует репликации вирусной РНК, паксловид является ингибитором протеазы 3CL, фермента, необходимого для репликации коронавируса. 

Основные вопросы, поднятые в отношении обоих этих пероральных противовирусных препаратов, будут касаться их эффективности, безопасности, будут ли они работать против существующих и будущих вариантов, развития устойчивости к этим препаратам и их доступности для более бедных стран.11. Хотя и молнупиравир, и паксловид хорошо отвечают на первые три вопроса, важно будет проанализировать людей, которые не реагируют ни на один из препаратов, чтобы исключить вирусную резистентность, а также контролировать людей со слабой иммунной системой, которым вводят эти препараты. препараты для лечения COVID-19. Помимо вирусной устойчивости, доступность этих препаратов для стран третьего мира будет представлять серьезную угрозу для снижения пандемии, поскольку эти страны могут быть не в состоянии позволить себе то же самое, например, лечение молнупиравиром стоит 700 долларов США на пациента, в то время как лечение паксловидом остается невысоким. можно увидеть, но может быть в том же парке мячей. Еще одна проблема может заключаться в том, что более богатые и богатые страны могут начать накапливать дозы для своего собственного населения, что затруднит доступ для всех. Даже если кто-то сделает лекарство (молнупиравир) доступным для более бедных стран, у них может не быть диагностических возможностей для лечения пациентов молнупиравиром на ранней стадии их болезни, когда лечение может быть наиболее эффективным.12

Тем не менее, эти два новых противовирусных препарата, по-видимому, обладают огромным потенциалом в лечении COVID-19 и могут помочь в скором времени положить конец пандемии, в результате чего COVID-19 останется эндемическим заболеванием с незначительными последствиями. 


DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/2111151 

Ссылки:  

  1. ЕРБ ВОЗ 2021. Заявление - Обновленная информация о COVID-19: Европа и Центральная Азия снова в эпицентре пандемии. Размещено 4 ноября 2021 г. Доступно онлайн здесь  
  1. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Лечение COVID-19 от умеренного до тяжелого респираторного заболевания: анализ затрат и полезности. Научный журнал 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 
  1. Imşek-Yavuz S, Komsuolu elikyurt FI. Противовирусное лечение COVID-19: обновление. Turk J Med Sci. 2021 15 августа. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  
  1. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Механизм индуцированного молнупиравиром мутагенеза SARS-CoV-2. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Опубликовано: 11 августа 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 
  1. Мэлоун Б., Кэмпбелл Е.А. Молнупиравир: кодирование катастрофы. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Опубликовано: 13 сентября 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 
  1. Сони Р. 2021. Молнупиравир: пероральные таблетки, меняющие правила игры для лечения COVID-19. Научный европеец. Опубликовано 5 мая 2021 г. Доступно на сайте https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  
  1. Пейнтер В., Холман В. и др. 2021. Безопасность человека, переносимость и фармакокинетика молнупиравира, нового перорального противовирусного агента широкого спектра действия с активностью против SARS-CoV-2. Противомикробные средства и химиотерапия. Опубликовано онлайн 19 апреля 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  
  1. ClinicalTrial.gov 2021. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, первое на людях исследование, предназначенное для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики EIDD-2801 после перорального введения здоровым добровольцам. Спонсор: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Доступно в Интернете по адресу https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Доступ 20 апреля 2021 г. 
  1. Правительство Великобритании 2021. Пресс-релиз - Первый пероральный противовирусный препарат от COVID-19, Lagevrio (молнупиравир), одобрен MHRA. Опубликовано 4 ноября 2021 г. Доступно на сайте https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   
  1. Pfizer 2021. Новости - Новый кандидат от Pfizer для перорального противовирусного лечения COVID-19 снизил риск госпитализации или смерти на 89%, согласно промежуточному анализу исследования EPIC-HR фазы 2/3. Размещено 05 ноября 2021 г. Доступно онлайн здесь 
  1. Ледфорд Х., 2021. Противовирусные таблетки COVID: что еще хотят знать ученые. Рассказчик о новостях природы. Опубликовано 10 ноября 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 
  1. Willyard C., 2021. Как противовирусные таблетки молнупиравир вырвались вперед в охоте за лекарствами от COVID. Новости природы. Опубликовано 08 октября 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

 

Актуальные

Первые роды в Великобритании после трансплантации матки от живого донора

Женщина, которой впервые пересадили матку от живого донора...

Qfitlia (Fitusiran): новый метод лечения гемофилии на основе siRNA  

Qfitlia (Fitusiran), новый препарат для лечения гемофилии на основе siRNA,...

Наблюдения JWST за глубоким полем противоречат космологическому принципу

Наблюдения за глубоким полем зрения космического телескопа имени Джеймса Уэбба в рамках JWST...

На Марсе обнаружены длинноцепочечные углеводороды  

Анализ существующего образца горной породы в Анализе образцов в...

Подписка на новости

Не пропустите

CoViNet: Новая сеть глобальных лабораторий по изучению коронавирусов 

Новая глобальная сеть лабораторий по изучению коронавирусов CoViNet...

Подвариант JN.1: Дополнительный риск для здоровья населения низок на глобальном уровне

Подвариант JN.1 , самый ранний задокументированный образец которого был зарегистрирован 25...

COVID-19: субвариант JN.1 обладает более высокой трансмиссивностью и способностью уклоняться от иммунитета. 

Шиповая мутация (S: L455S) является отличительной мутацией JN.1...

COVID-19 еще не закончился: что мы знаем о последнем всплеске в Китае 

Непонятно, почему Китай решил отказаться от COVID-XNUMX...

COVID-19: в Великобритании начинаются испытания нейтрализующих антител

Больницы Университетского колледжа Лондона (UCLH) объявили об испытании нейтрализующих антител против COVID-19. В объявлении от 25 декабря 2020 года говорится: «UCLH вводит первого пациента в ...

Deltamicron : рекомбинантный Delta-Omicron с гибридными геномами  

Ранее сообщалось о случаях коинфекции двумя вариантами. Не так много было известно о вирусной рекомбинации, дающей вирусы с гибридными геномами. Два недавних исследования сообщают...

CoViNet: Новая сеть глобальных лабораторий по изучению коронавирусов 

ВОЗ запустила новую глобальную сеть лабораторий по изучению коронавирусов CoViNet. Целью этой инициативы является объединение наблюдения...