MM3122: ведущий кандидат на создание нового противовирусного препарата против COVID-19

TMPRSS2 - важная лекарственная мишень для разработки противовирусных препаратов против COVID-19. MM3122 - ведущий кандидат, показавший многообещающие результаты in vitro и на животных моделях.  

Идет охота за открытием романа анти-вирусные наркотиков against COVID-19, a disease that has created havoc in the past 2 years and has brought down the economies of several countries in the world. ACE2 receptor and type 2 transmembrane serine proteases (TMPRSS2) both represent excellent targets for drug discovery as they both facilitate virus entry into lung epithelial cells¹. Рецептор-связывающий домен (RBD) ТОРС-коронавирус-2 вирусы прикрепляются к рецептору ACE2, а белок TMPRSS2 помогает расщеплять белок шипа (S) вируса, тем самым инициируя проникновение вируса, а также помогает ускользнуть от иммунной системы.². В этой обзорной статье основное внимание будет уделено роли и экспрессии TMPRSS2 в человеческой популяции, а также тому, почему он представляет собой привлекательную терапевтическую мишень для разработки ингибиторов и развития MM3122.³, Роман наркотик that acts as a TMPRSS2 inhibitor. 

TMPRSS2 принадлежит к семейству сериновых протеаз и отвечает за несколько патологических и физиологических процессов, происходящих в организме человека. TMPRSS2 расщепляет и активирует шиповидный белок SARS-CoV-2 во время слияния мембран, тем самым увеличивая проникновение вируса в клетки-хозяева. Исследования связывают генетические различия, гендерные различия и модели экспрессии TMPRSS2 с восприимчивостью и тяжестью заболевания. Covid-19. болезнь. Было показано, что активность TMPRSS2 была выше у итальянского населения, чем у жителей Восточной Азии и Европы, что привело к более высокой степени смертности и тяжести заболевания COVID-19 в Италии.⁴. Кроме того, экспрессия TMPRSS2 увеличивается с возрастом, что делает пожилых людей более уязвимыми к COVID-19.⁵. Другое исследование показало, что более высокий уровень тестостерона связан с повышенной экспрессией TMPRSS2.¹, тем самым делая мужское население более уязвимым к COVID-19 по сравнению с женщинами пожилого возраста. Более высокая экспрессия TMPRSS2 связана с развитием рака простаты у мужчин.⁶. 

The development of MM3122 was based on rational structural based наркотик design. This belongs to the class of compounds known as ketobenzothiazoles, which are structurally distinct and show improved activity over the existing known inhibitors such as Camostat and Nafamostat. MM3122 had an IC₅₀ (полумаксимальная ингибирующая концентрация) 340 пМ (пикомолярный) против рекомбинантно экспрессированного белка TMPRSS2, и EC₅₀ 74 нМ в ингибировании цитопатических эффектов, вызванных вирусом SARS-CoV-2 в клетках Calu-3³. По данным исследований на мышах, MM3122 демонстрирует превосходную метаболическую стабильность и безопасность и имеет период полураспада 8.6 часа в плазме и 7.5 часов в легочной ткани. Эти характеристики, наряду с его эффективностью in vitro, делают MM3122 подходящим кандидатом для дальнейшего использования. в естественных условиях оценка, что привело к созданию многообещающего препарата для лечения COVID-19. 

Ссылки:   

1. Сейед Алинаги С, Мехртак М, МохссениПур, М и другие 2021. Генетическая восприимчивость COVID-19: систематический обзор имеющихся данных. Евр Дж Мед Рез 26, 46 (2021 г.). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Шан Дж, Ван И, Ло Ц и другие 2020. Механизмы входа в клетки SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences May 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Махони М. и др. 2021. Новый класс ингибиторов TMPRSS2 эффективно блокирует проникновение вирусов SARS-CoV-2 и MERS-CoV и защищает эпителиальные клетки легких человека. PNAS 26 октября 2021 г. 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Чоудхари С., Шринивасулу К., Митра П., Мисра С., Шарма П. 2021. Роль генетических вариантов и экспрессии генов в восприимчивости и серьезности COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41: 129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Пэн Дж., Сун Дж., Чжао Дж. и др.., 2021. Возрастные и гендерные различия в экспрессии ACE2 и TMPRSS2 в эпителиальных клетках ротовой полости. J Transl Med 19, 358 (2021 г.). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Саркер Дж., Дас П., Саркер С., Рой А.К., Рухул Момен АЗМ, 2021. «Обзор экспрессии, патологических ролей и ингибирования TMPRSS2, сериновой протеазы, ответственной за активацию спайкового белка SARS-CoV-2», Scientifica, vol. . 2021 г., идентификатор статьи 2706789, 9 стр., 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789