Исследование показывает перспективность лечения генетических заболеваний у млекопитающих во время внутриутробного развития плода в первые три месяца беременности.
Генетическое заболевание — это состояние или болезнь , вызванная аномальными изменениями или мутациями в ДНК человека. Наша ДНК содержит необходимый код для синтеза белков, которые затем выполняют большинство функций в нашем организме. Даже если один участок нашей ДНК изменяется каким-либо образом, связанный с ним белок больше не может выполнять свою нормальную функцию. В зависимости от того, где происходит это изменение, оно может иметь незначительный или нулевой эффект, либо настолько сильно изменить клетки, что это может привести к генетическому заболеванию или расстройству. Такие изменения вызваны ошибками в репликации (дупликации) ДНК во время роста, а также факторами окружающей среды, образом жизни, курением и воздействием радиации. Такие расстройства передаются потомству и начинают проявляться во время развития ребенка в утробе матери, поэтому их называют «врожденными дефектами».
Врожденные дефекты могут быть незначительными или крайне серьезными и могут влиять на внешний вид, функцию органов и некоторые аспекты физического или умственного развития. Ежегодно миллионы детей рождаются с серьезными генетическими заболеваниями. Эти дефекты можно обнаружить во время беременности, поскольку они проявляются в течение первых трех месяцев беременности, когда органы еще формируются. Существует метод амниоцентеза, позволяющий выявлять генетические аномалии у плода путем исследования амниотической жидкости, извлеченной из матки. Однако даже с помощью амниоцентеза лечение невозможно, поскольку нет вариантов коррекции до рождения ребенка. Некоторые дефекты безвредны и не требуют вмешательства, но другие могут быть серьезными и потребовать длительного лечения или даже привести к летальному исходу для младенца. Некоторые дефекты можно исправить вскоре после рождения ребенка – например, в течение недели – но чаще всего для лечения уже слишком поздно.
Лечение генетического заболевания у еще не родившегося ребенка
Впервые революционная техника редактирования генов была использована для лечения « генетического заболевания» у мышей во время внутриутробного развития плода в исследовании, проведенном учеными из Университета Карнеги-Меллона и Йельского университета. Хорошо известно, что на ранних стадиях развития эмбриона (в течение первых трех месяцев беременности) существует множество стволовых клеток (недифференцированный тип клеток, который может превратиться в любой тип клеток после созревания), которые быстро делятся. Это важный момент, когда исправление генетической мутации снизит ее влияние на развитие эмбриона и плода. Существует вероятность того, что серьезное генетическое заболевание может быть даже излечено, и ребенок родится без непредвиденных врожденных дефектов.
В этом исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, исследователи использовали метод редактирования генов на основе пептидных нуклеиновых кислот. Этот метод ранее применялся для лечения бета-талассемии — генетического заболевания крови, при котором значительно снижается выработка гемоглобина (HB) в крови, что влияет на нормальное снабжение кислородом различных частей тела и приводит к серьезным патологическим последствиям. В этом методе были созданы уникальные синтетические молекулы, называемые пептидными нуклеиновыми кислотами (ПНК) (состоящие из комбинации синтетического белкового остова с ДНК и РНК). Затем наночастицы использовались для транспортировки этих молекул ПНК вместе с «здоровой и нормальной» донорской ДНК к месту генетической мутации . Комплекс ПНК и ДНК идентифицирует обозначенную мутацию в определенном месте, затем молекула ПНК связывается и расщепляет двойную спираль мутированной или дефектной ДНК. Наконец, донорская ДНК связывается с мутированной ДНК и автоматизирует механизм исправления ошибки ДНК. Главное значение этого исследования заключается в том, что оно проводилось на плоде, поэтому исследователям пришлось использовать метод, аналогичный амниоцентезу, при котором они вводили комплекс PNA в амниотический мешок (амниотическую жидкость) беременных мышей, плоды которых несли генную мутацию, вызывающую бета-талассемию. После одной инъекции PNA 6% мутаций были скорректированы. У этих мышей наблюдалось улучшение симптомов заболевания, то есть уровень гемоглобина находился в пределах нормы, что можно интерпретировать как «излечение» мышей от заболевания. У них также наблюдалось увеличение выживаемости. Эта инъекция проводилась в очень ограниченном диапазоне, но исследователи надеются, что можно достичь еще более высоких показателей успеха, если проводить инъекции несколько раз.
Исследование актуально, потому что не было замечено никаких отклонений от цели, и была исправлена только желаемая ДНК. Хотя методы редактирования генов, такие как CRISPR / Cas9, проще использовать для исследовательских целей, они все еще вызывают споры, потому что они разрезают ДНК и выполняют внешние ошибки, поскольку они также повреждают нецелевую нормальную ДНК. Из-за этого ограничения они не идеально подходят для разработки методов лечения. Принимая во внимание этот фактор, метод, показанный в текущем исследовании, связывается только с целевой ДНК и восстанавливает ее, не допуская ошибок за пределами площадки. Это целевое качество делает его идеальным для терапевтических целей. Такой метод в его нынешней конструкции также потенциально может быть использован для «лечения» других состояний в будущем.
Источник (ы)
Риччиарди А.С. и др. 2018. Внутриутробная доставка наночастиц для направленного редактирования генома. Nature Communications . https://doi.org/10.1038/s41467-018-04894-2
Комментарии закрыты.