Молнупиравир , нуклеозидный аналог цитидина, препарат, показавший отличную пероральную биодоступность и многообещающие результаты в клинических испытаниях 1-й и 2-й фаз, может стать панацеей, способной бороться с вирусом SARS-CoV2 у человека. Главные преимущества молнупиравира по сравнению с существующими инъекционными противовирусными препаратами заключаются в том, что его можно принимать перорально, и в доклинических исследованиях на хорьках было показано, что он уничтожает вирус SARS-CoV2 в течение 24 часов.
Пандемия COVID-19 оказывается обманчивой и непредсказуемой во всем мире. В то время как такие страны, как Великобритания, постепенно возобновляют работу и ослабляют карантинные меры ввиду значительного снижения заболеваемости, соседняя Франция сталкивается с третьей волной, а такие страны, как Индия, в настоящее время переживают самый тяжелый период пандемии, несмотря на всю подготовку и наращивание потенциала за последний год. Хотя против COVID-19 были опробованы различные терапевтические методы, такие как использование дексаметазона и противовирусных препаратов, таких как фавиправир и ремдесивир, поиск эффективного лечения продолжается, и в настоящее время разрабатываются 239 противовирусных соединений, нацеленных на различные фазы жизненного цикла вируса¹ . Кроме того, тестируются и другие способы предотвращения проникновения вируса в клетки путем нарушения его связывания с клеткой-хозяином. Это достигается либо путем разработки белков, которые связываются с шиповидными белками вируса, предотвращая тем самым его взаимодействие с рецептором ACE 2 на клетке-хозяине, либо путем разработки «ловушек» для рецептора ACE 2, которые связываются с шиповидным белком вируса и ингибируют его проникновение в клетку-хозяина.
Было разработано несколько других препаратов, нацеленных на вирусные белки, которые образуются после проникновения вируса в клетку-хозяина, захвата клеточного механизма и начала производства собственных белков для дальнейшего использования их в репликации генома и, в конечном итоге, для создания большего количества вирусных частиц. Из этих белков ключевой мишенью является РНК-зависимая РНК - полимераза (РДРП), которая копирует РНК. Ученые использовали несколько аналогов нуклеозидов и нуклеотидов, чтобы обмануть РДРП и заставить ее включить их в вирусную РНК, что в конечном итоге блокирует РДРП и останавливает репликацию вируса. Были использованы несколько таких аналогов, таких как фавипиравир и триазавирин, первоначально разработанные для борьбы с вирусами гриппа; рибавирин, используемый для лечения респираторно-синцитиального вируса и гепатита С; галидесивир, для блокирования репликации вирусов Эбола, Зика и желтой лихорадки; и ремдесивир, первоначально использовавшийся против вируса Эбола.
Хотя вакцинация дает некоторую надежду в виде снижения тяжести заболевания при заражении, она все еще не предотвращает распространение инфекции. Люди могут заразиться даже после эффективной иммунизации, что является достаточной причиной для ускорения поиска противовирусных препаратов¹ , как широкого спектра действия, так и специфических (точно так же, как у нас есть арсенал антибиотиков против бактерий). Недавно был упомянут препарат молнупиравир, нуклеозидный аналог цитидина, который можно принимать перорально и который, как было показано, борется с коронавирусной инфекцией. Денисон и его коллеги сообщили, что молнупиравир снижает репликацию множества коронавирусов, включая SARS-CoV-2, у мышей². Было показано, что он снижает вирусную репликацию в 100 000 раз у мышей, генетически модифицированных с использованием человеческой легочной ткани³ . В случае с хорьками молнупиравир не только уменьшал симптомы, но и приводил к нулевой передаче вируса в течение 24 часов⁴ . Авторы этого исследования утверждают, что это первая демонстрация перорально доступного препарата, который быстро блокирует передачу SARS-CoV-2. Особое значение имело то, что лечение молнупиравиром предотвратило передачу вируса нелеченым лицам, находящимся в непосредственном контакте, несмотря на длительную непосредственную близость источника и контактных животных. Эта полная блокировка может помочь предотвратить успешное распространение вируса SARS-CoV- 2 . В другом доклиническом исследовании на хомяках молнупиравир в комбинации с фавипиравиром показал комбинированную эффективность в снижении вирусной нагрузки, превосходящую эффективность лечения только молнупиравиром и фавипиравиром⁵.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное впервые на людях для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики молнупиравира после перорального приема здоровыми добровольцами (всего 130 человек), показало, что молнупиравир хорошо переносится и не вызывает значительных побочных эффектов 6,7 . На основании этих данных было проведено исследование фазы 2 с участием 202 не госпитализированных пациентов, которое показало более быстрое снижение уровня инфекционного вируса у лиц с ранней стадией COVID-19, получавших лечение молнупиравиром. Эти результаты являются многообещающими и, если они подтвердятся дополнительными исследованиями фазы 2/3 8 , которые в настоящее время проводятся, и исследованиями фазы 3, которые получили одобрение, могут иметь важное значение для лечения и предотвращения передачи вируса SARS-CoV-2, который продолжает распространяться и эволюционировать в большинстве стран мира. Если молнупиравир покажет многообещающие результаты в вышеупомянутых исследованиях, это потребует крупномасштабного и эффективного производства в больших количествах. Недавние исследования Джеймисона и его коллег описали двухэтапный ферментативный процесс получения молнупиравира из цитидина без хроматографии: на первом этапе происходит ферментативное ацилирование, за которым следует трансаминирование для получения конечного лекарственного препарата 9. Это будет особенно полезно при масштабировании производства лекарственного препарата для коммерческого использования, поскольку позволит разработать экономически эффективный процесс, обеспечивающий доступность лекарства по приемлемой цене для затронутых стран, особенно развивающихся и слаборазвитых.
Референсы
- Сервисная Р., 2021. Призыв к оружию. Наука. 12 марта 2021 г .: Vol. 371, Issue 6534, pp. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092
- Шихан Т.П., Симс А.С., Чжоу С., Грэм Р.Л. и др. Пероральный биодоступный противовирусный препарат широкого спектра действия подавляет SARS-CoV-2 в культурах эпителиальных клеток дыхательных путей человека и множественные коронавирусы у мышей. Научный перевод Медицина. 29 Апрель 2020: Vol. 12, выпуск 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883
- Валь, А., Гралински, Л. Е., Джонсон, CE и другие Инфекция SARS-CoV-2 эффективно лечится и предотвращается с помощью EIDD-2801. Природа 591 году 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w
- Cox, RM, Wolf, JD и Plemper, RK. Терапевтически вводимый аналог рибонуклеозида MK-4482 / EIDD-2801 блокирует передачу SARS-CoV-2 у хорьков. натуральный Микробиол 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2
- Абдельнаби Р., Фу С. и др. 2021. Комбинированное лечение молнупиравиром и фавипиравиром приводит к заметному усилению эффективности на модели инфекции хомяка SARS-CoV2 за счет увеличения частоты мутаций в вирусном геноме. Препринт. BioRxiv. Отправлено 01 марта 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242
- Художник В., Холман В., и др. 2021. Безопасность для человека, переносимость и фармакокинетика молнупиравира, нового перорального противовирусного агента широкого спектра действия с активностью против SARS-CoV-2. Противомикробные препараты и химиотерапия. Опубликовано онлайн 19 апреля 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20
- ClinicalTrial.gov 2021. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, первое исследование с участием людей, предназначенное для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики EIDD-2801 после перорального введения здоровым добровольцам. Спонсор: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Доступно в Интернете по адресу https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Доступ 20 апреля 2021 г.
- ClinicalTrial.gov 2021. Фаза 2/3, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое клиническое исследование для оценки эффективности, безопасности и фармакокинетики MK-4482 у не госпитализированных взрослых с COVID-19. Спонсор: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Идентификатор: NCT04575597. Доступно в Интернете по адресу https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 , Доступ к 05 Май 2021.
- Альквист Г., МакГео К., и др. 2021. Прогресс на пути к крупномасштабному синтезу молнупиравира (MK-4482, EIDD-2801) из цитидина. ACS Омега 2021, 6, 15, 10396–10402. Дата публикации: 8 апреля 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772
