Противомалярийные вакцины: повлияет ли новая технология создания ДНК-вакцин на будущий курс?

Разработка вакцины против малярии всегда была одной из самых сложных задач для науки. Вакцина против малярии Mosquirix ^™ недавно была одобрена ВОЗ. Хотя эффективность этой вакцины составляет около 37%, это большой шаг вперед, поскольку это первая вакцина против малярии, которая была разработана. Среди других кандидатов на вакцину против малярии, ДНК- вакцины, использующие аденовирус в качестве вектора экспрессии и способные обеспечивать наличие нескольких антигенов малярии, представляются очень перспективными, поскольку используемая технология недавно доказала свою эффективность в случае вакцины Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) против COVID-19.

Разработка вакцин против малярии оказалась сложной задачей из-за сложного жизненного цикла паразита, который проходит различные стадии развития в организме хозяина, экспрессии большого количества различных белков на разных стадиях, сложного взаимодействия между биологией паразита и иммунитетом хозяина, а также из-за нехватки адекватных ресурсов и отсутствия эффективного глобального сотрудничества вследствие распространенности заболевания в основном в странах третьего мира.

Однако было предпринято несколько попыток создать и разработать эффективную вакцину против этого ужасного заболевания. Все они были классифицированы как преэритроцитарные вакцины , поскольку они включают белок спорозоита и нацелены на паразита до того, как он проникнет в клетки печени. Первой была разработана вакцина против ослабленных радиацией спорозоитов Plasmodium falciparum (PfSPZ) ^¹ , которая должна была обеспечить защиту от инфекции P. falciparum у взрослых, ранее не болевших малярией . Она была разработана компанией GSK и Военно-исследовательским институтом имени Уолтера Рида (WRAIR) в середине 1970-х годов, но так и не была внедрена, поскольку не была продемонстрирована значительная эффективность вакцины. Недавние исследования фазы 2, проведенные с участием 336 младенцев в возрасте 5–12 месяцев для определения безопасности, переносимости, иммуногенности и эффективности вакцины PfSPZ у младенцев в условиях высокой передачи малярии в западной Кении ( NCT02687373 ) ^² , также показали аналогичные результаты: хотя в группах с самой низкой и самой высокой дозой наблюдалось дозозависимое увеличение антител в возрасте 6 месяцев, Т-клеточный ответ был необнаружим во всех группах с разными дозами. В связи с отсутствием значительной эффективности вакцины было решено не проводить исследования этой вакцины в данной возрастной группе.

Еще одна вакцина, разработанная GSK и WRAIR в 1984 году, — это вакцина RTS,S, называемая Mosquirix ^™ , которая нацелена на спорозоитный белок и является первой вакциной, прошедшей 3-ю фазу клинических испытаний³ ^и первой, оцененной в рамках рутинных программ иммунизации в эндемичных по малярии районах. Результаты этого исследования показывают, что среди детей в возрасте 5–17 месяцев, получивших 4 дозы вакцины RTS,S, эффективность против малярии составила 36% за 4 года наблюдения. Вакцина RTS,S содержит R, обозначающий центральный повторяющийся участок, один высококонсервативный тандемный повторяющийся тетрапептид NANP, T обозначает Т-лимфоцитарные эпитопы Th2R и Th3R. Комбинированный пептид обратной транскриптазы генетически соединен с N-концом поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), областью «S» (поверхностный). Затем этот RTS совместно экспрессируется в дрожжевых клетках, образуя вирусоподобные частицы, на поверхности которых присутствуют как спорозоитный белок (повторяющийся регион R с T), так и S. Вторая часть «S» экспрессируется в виде несвязанного HBsAg, который спонтанно сливается с компонентом RTS, отсюда и название RTS,S.

Еще одна вакцина, разработанная против малярии, — это ДНК -аденовирусная вакцина, в которой для экспрессии спорозоитного белка и антигена (апикального мембранного антигена 1) ^{используется человеческий} аденовирус⁴ . Вторая фаза клинических испытаний завершена с участием 82 человек в рамках нерандомизированного открытого исследования фазы 1-2, целью которого была оценка безопасности, иммуногенности и эффективности этой вакцины у здоровых взрослых, ранее не болевших малярией, в США. Максимально достигнутый уровень стерильного иммунитета против малярии после иммунизации этой субъединичной вакциной на основе аденовируса составил 27%.

В другом исследовании человеческий аденовирус был заменен на аденовирус шимпанзе, а другой антиген, TRAP (тромбоспондин-связанный адгезивный белок), был объединен с белком спорозоита и антигеном апикальной мембраны для усиления защиты⁵ . Эффективность вакцины с тремя субъединицами антигенов составила 25% по сравнению с ^–2 % в вакцине с двумя субъединицами.

Приведенные выше исследования показывают, что использование многосубъединичных вакцин на основе ДНК- аденовируса может обеспечить лучшую защиту (как упоминалось выше), а также, как показано в исследовании с недавно разработанной вакциной Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 против COVID-19, которая использует генетически модифицированный аденовирус в качестве вектора для экспрессии спайкового белка в качестве антигена. Эта технология может быть использована для экспрессии нескольких белковых мишеней для воздействия на малярийного паразита до того, как он заразит клетки печени. Нынешняя одобренная ВОЗ вакцина использует другую технологию. Однако время покажет, когда мы получим эффективную вакцину против малярии, которая сможет справиться с бременем болезни в странах Африки и Южной Азии и позволит миру преодолеть это смертельное заболевание.

Ссылки :

1. Клайд Д.Ф., Мост H, Маккарти В.К., Вандерберг JP. Иммунизация человека против малярии falciparum, вызванной спорозитом. Am J Med Sci. 1973; 266 (3): 169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Онеко, М., Стейнхардт, Л.К., Йего, Р. и другие Безопасность, иммуногенность и эффективность вакцины PfSPZ против малярии у младенцев в западной Кении: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Nat Med 27 году 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Лоуренс М., 2019. Вакцина RTS,S/AS01 (Mosquirix™): обзор. Человек Вакцины и Иммунотерапия. Том 16, 2020 г. – Выпуск 3. Опубликовано в Интернете: 22 октября 2019 г. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Чуанг И., Седега М. и др., 2013 г. ДНК Кодировка вакцины против малярии Prime/Adenovirus Boost П. тропической CSP и AMA1 индуцируют стерильную защиту, связанную с клеточным иммунитетом. PLOS One. Опубликовано: 14 февраля 2013 г. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Склар М., Майолатеси С. и др. 2021. Трехантиген Plasmodium тропической ДНК Prime — схема буст-вакцины против малярии с аденовирусом превосходит схему с двумя антигенами и защищает от контролируемой малярийной инфекции у здоровых взрослых, ранее не болевших малярией. ПЛОС Один. Опубликовано: 8 сентября 2021 г. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980