РЕКЛАМА

Инфламмасома NLRP3: новая лекарственная мишень для лечения тяжелобольных пациентов с COVID-19

Covid-19.Инфламмасома NLRP3: новая лекарственная мишень для лечения тяжелобольных пациентов с COVID-19

Несколько исследований показывают, что активация инфламмасомы NLRP3 ответственна за острый респираторный дистресс-синдром и / или острое повреждение легких (ARDS / ALI), наблюдаемое у тяжелых пациентов с COVID-19, что часто приводит к смерти из-за полиорганной недостаточности. Это предполагает, что NLRP3 может играть очень важную роль в клиническом течении болезни. Следовательно, существует острая необходимость проверить эту гипотезу на предмет изучения NLRP3 в качестве возможной лекарственной мишени для борьбы с COVID-19.

Болезнь COVID-19 нанесла серьезный ущерб всему миру, затронув миллионы жизней и разрушив всю мировую экономику. Исследователи в нескольких странах работают против времени, чтобы найти лекарство от COVID-19, чтобы люди могли быстро вылечиться и вернуться к нормальной жизни. Основные стратегии, которые используются в настоящее время, включают разработку новых и перепрофилирование существующих лекарств.1,2 которые основаны на лекарствах-мишенях, идентифицированных путем изучения взаимодействий вирусов с хозяевами, нацеливания на вирусные белки для остановки размножения вирусов и разработки вакцины. Более детальное понимание патологии COVID-19, понимание механизма его действия, может привести к выявлению новых лекарственных мишеней, которые можно использовать для разработки новых и перепрофилирования существующих. наркотиков против этих целей.

В то время как у большинства (~ 80%) пациентов с COVID-19 появляется умеренная температура, кашель, мышечные боли и они выздоравливают в течение 14-38 дней, большинство сильно у больных и не выздоравливающих пациентов развивается острый респираторный дистресс-синдром и / или острое повреждение легких (ARDS / ALI), что приводит к полиорганной недостаточности, приводящей к смерти3. Цитокиновый шторм причастен к развитию ОРДС / АЛИ.4. Этот цитокиновый шторм, возможно, вызван активацией инфламмасомы NLRP3 (мультимерный белковый комплекс, который инициирует воспалительные реакции при активации различными стимулами.5) белками SARS-CoV-26-9 что предполагает участие NLRP3 в качестве основного патофизиологического компонента в развитии ARDS / ALI.10-14, что приводит к дыхательной недостаточности у пациентов.

NLRP3 играет важную роль во врожденной иммунной системе. В нормальном физиологическом состоянии NLRP3 существует в неактивном состоянии, связанном с определенными белками в цитоплазме. При активации стимулами он вызывает воспалительные реакции, которые в конечном итоге вызывают гибель инфицированных клеток, которые выводятся из системы, и NLRP3 возвращается в свое неактивное состояние. Инфламмасома NLRP3 также способствует активации, агрегации и тромбообразованию тромбоцитов in vitro.15. Однако при патофизиологическом состоянии, таком как инфекция COVID-19, происходит нерегулируемая активация NLRP3, вызывающая цитокиновый шторм. Высвобождение провоспалительных цитокинов вызывает инфильтрацию альвеол в легких, что приводит к молниеносному воспалению легких и последующей дыхательной недостаточности, но также может вызывать тромбоз за счет разрыва бляшек в сосудах из-за воспаления. Воспаление сердечной мышцы было у значительной части пациентов, госпитализированных с COVID-19.16.

Кроме того, было показано, что инфламмасома NLRP3 при специфической стимуляции участвует в патогенезе мужского бесплодия через индукцию воспалительных цитокинов в клетках Сертоли.17.

Следовательно, с учетом вышеупомянутой роли, инфламмасома NLRP3, по-видимому, играет очень важную роль в клиническом течении тяжелобольных пациентов с COVID-19. Следовательно, существует острая необходимость проверить эту гипотезу на предмет изучения инфламмасомы NLRP3 в качестве лекарственной мишени для борьбы с COVID-19. Эта гипотеза подвергается проверке греческими учеными, которые запланировали рандомизированное клиническое исследование под названием GRECCO-19 для изучения ингибирующего действия колхицина на инфламмасому NLRP3.18.

Кроме того, исследования роли инфламмасомы NLRP3 также дадут дополнительную информацию о патологии и прогрессировании заболевания COVID-19. Это поможет клиницистам лучше управлять пациентами, особенно с сопутствующими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания, и пожилыми пациентами. У пожилых пациентов возрастные дефекты Т- и В-клеток вызывают повышенную экспрессию цитокинов, что приводит к более длительным провоспалительным ответам, что потенциально может привести к плохому клиническому исходу.16.

Ссылки:

1. Сони Р., 2020. Новый подход к «перепрофилированию» существующих лекарств от COVID-19. Научный европеец. Размещено 07 мая 2020 г. Доступно онлайн по адресу https://www.scientificeuropean.co.uk/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-COVID-19 Доступ 08 мая 2020 г.

2. Сони Р., 2020. Вакцины от COVID-19: гонка против времени. Научный европеец. Опубликовано 14 апреля 2020 г. Доступно на сайте https://www.scientificeuropean.co.uk/vaccines-for-covid-19-race-against-time Доступ 07 мая 2020 г.

3. Лиминг Л., Сяофэн Л. и др., 2020. Обновленная информация об эпидемиологических характеристиках новой коронавирусной пневмонии (COVID-19). Китайский журнал эпидемиологии, 2020,41 г., XNUMX: Предварительная публикация в Интернете. DOI:

4. Чустерман Б.Г., Свирски Ф.К., Вебер Г.Ф. 2017. Цитокиновый шторм и патогенез сепсиса. Семинары по иммунопатологии. 2017 июл; 39 (5): 517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8

5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Последние достижения в механизмах активации инфламмасомы NLRP3 и ее ингибиторов. Cell Death and Disease 10, Номер статьи: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8

6. Ньето-Торрес Дж. Л., Вердиа-Багена, К., Хименес-Гарденьо Дж. М. и др. 2015. Белок коронавируса E тяжелого острого респираторного синдрома переносит ионы кальция и активирует инфламмасому NLRP3. Вирусология, 485 (2015), стр. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010

7. Ши С.С., Набар Н.Р. и др., 2019. Открытая рамка чтения-8b для коронавируса SARS запускает пути внутриклеточного стресса и активирует инфламмасомы NLRP3. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) стр. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7

8. Сиу К.Л., Юен К.С. и др., 2019. Белок ORF3a коронавируса тяжелого респираторного синдрома активирует инфламмасому NLRP3, способствуя TRAF3-зависимому убиквитинированию ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), стр. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R

9. Chen LY, Moriyama, M., et al., 2019. Тяжелый острый респираторный синдром. Коронавирус Виропорин 3a активирует инфламмасому NLRP3. Frontier Microbiology, 10 (январь) (2019), стр. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050

10. Грейлер Дж. Дж., Каннинг Б. А. и др. 2014. Критическая роль инфламмасомы NLRP3 при острой травме легких. J. Immunol., 192 (12) (2014), стр. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368

11. Ли Д., Рен В. и др., 2018. Регулирование инфламмасомы NLRP3 и пироптоза макрофагов сигнальным путем p38 MAPK на мышиной модели острого повреждения легких. Мол Мед Реп, 18 (5) (2018), стр. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427

12. Jones HD, Crother TR, et al., 2014. Инфламмасома NLRP3 необходима для развития гипоксемии при остром повреждении легких при ЛПС / ИВЛ. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), стр. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC

13. Долинай Т., Ким Ю.С. и др., 2012. Цитокины, регулируемые инфламмасомами, являются критическими медиаторами острого повреждения легких. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), стр. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC

14. Болгарская академия наук 2020. Новости - Новые клинические данные подтверждают гипотезу ученых BAS о роли инфламмасомы NLRP3 в патогенезе осложнений COVID-19. Опубликовано 29 апреля 2020 г. Доступно онлайн по адресу http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Доступ 06 мая 2020 г.

15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 регулирует внешнее регулирование интегрина тромбоцитов ΑIIbβ3 - передачу сигналов, гемостаз и артериальный тромбоз. Haematologica, сентябрь 2018 г. 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700

16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых стационарных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет (март 2020 г.). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3

17. Хайрабедян С., Тодорова К., Джабин А. и др. 2016. Клетки Сертоли имеют функциональную инфламмасому NALP3, которая может модулировать аутофагию и продукцию цитокинов. Nature Scientific Reports, том 6, номер статьи: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896

18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Греческое исследование влияния колхицина на профилактику осложнений COVID-19 (исследование GRECCO-19): обоснование и дизайн исследования. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04326790. Греческий журнал кардиологии (в печати). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002

Раджив Сони
Раджив Сониhttps://www.RajeevSoni.org/
Доктор Раджив Сони (ORCID ID: 0000-0001-7126-5864) имеет докторскую степень. получил степень бакалавра биотехнологии в Кембриджском университете, Великобритания, и имеет 25-летний опыт работы по всему миру в различных институтах и ​​транснациональных корпорациях, таких как The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux, а также в качестве главного исследователя в исследовательской лаборатории ВМС США. в открытии лекарств, молекулярной диагностике, экспрессии белков, биологическом производстве и развитии бизнеса.

Подписка на рассылку

Быть в курсе всех последних новостей, предложений и специальных объявлений.

- Реклама -

Самые популярные статьи

Во Франции надвигается еще одна волна COVID-19: сколько еще впереди?

Дельта-вариант быстро увеличился ...

Как общество муравьев активно реорганизуется, чтобы контролировать распространение болезней

Первое исследование показало, как общество животных...

MediTrain: новое программное обеспечение для практики медитации для улучшения концентрации внимания

Исследование разработало новое программное обеспечение для цифровой медитации...
- Реклама -
99,808Поклонникиподобно
69,908ПодписчикиПодписаться
6,333ПодписчикиПодписаться
31ПодписчикиПодписаться