Несколько исследований показывают, что активация инфламмасомы NLRP3 ответственна за острый респираторный дистресс-синдром и / или острое повреждение легких (ARDS / ALI), наблюдаемое у тяжелых пациентов с COVID-19, что часто приводит к смерти из-за полиорганной недостаточности. Это предполагает, что NLRP3 может играть очень важную роль в клиническом течении болезни. Следовательно, существует острая необходимость проверить эту гипотезу на предмет изучения NLRP3 в качестве возможной лекарственной мишени для борьбы с COVID-19.
Заболевание COVID-19 нанесло огромный ущерб всему миру, затронув миллионы жизней и нарушив мировую экономику. Исследователи в нескольких странах работают в условиях жесткого временного ограничения, чтобы найти лекарство от COVID-19, которое позволит быстро вылечить людей и вернуть нормальную жизнь. Основные стратегии, используемые в настоящее время, включают разработку новых и перепрофилирование существующих лекарств¹⁻², основанных на мишенях, выявленных в ходе изучения взаимодействия вируса с организмом хозяина, воздействие на вирусные белки для подавления размножения вируса и разработку вакцин. Более детальное понимание патологии заболевания COVID-19 путем изучения механизма его действия может привести к выявлению новых мишеней для лекарств, которые можно использовать для разработки новых и перепрофилирования существующих препаратов против этих мишеней.
Хотя у большинства (~80%) пациентов с COVID-19 развивается легкая лихорадка, кашель, мышечные боли, и они выздоравливают в течение 14-38 дней, у большинства тяжелобольных пациентов и тех, кто не выздоравливает, развивается острый респираторный дистресс-синдром и/или острое повреждение легких (ОРДС/ОПЛ), приводящие к полиорганной недостаточности и смерти³ . Цитокиновый шторм был связан с развитием ОРДС/ОПЛ⁴ . Этот цитокиновый шторм, возможно, запускается активацией инфламмасомы NLRP3 (мультимерного белкового комплекса, который инициирует воспалительные реакции при активации различными стимулами⁵ ) белками SARS-CoV- 2⁶⁻⁹ , что указывает на NLRP3 как на основной патофизиологический компонент в развитии ОРДС/ОПЛ¹⁰⁻¹⁴ , приводящего к дыхательной недостаточности у пациентов.
NLRP3 играет важную роль во врожденной иммунной системе. В нормальных физиологических условиях NLRP3 находится в неактивном состоянии, связанном со специфическими белками в цитоплазме. При активации стимулами он запускает воспалительные реакции, которые в конечном итоге приводят к гибели инфицированных клеток, которые затем удаляются из организма, и NLRP3 возвращается в неактивное состояние. Инфламмасома NLRP3 также способствует активации тромбоцитов, их агрегации и образованию тромбов in vitro 15. Однако при патофизиологическом состоянии, таком как инфекция COVID-19, происходит нарушение регуляции активации NLRP3, вызывающее цитокиновый шторм. Высвобождение провоспалительных цитокинов вызывает инфильтрацию альвеол в легких, приводя к молниеносному воспалению легких и последующей дыхательной недостаточности, а также может вызывать тромбоз путем разрыва бляшек в сосудах из-за воспаления. Воспаление сердечной мышцы наблюдалось у значительной части пациентов, госпитализированных с COVID-19 16.
Кроме того, было показано, что инфламмасома NLRP3 при специфической стимуляции участвует в патогенезе мужского бесплодия посредством индукции воспалительных цитокинов в клетках Сертоли 17.
Таким образом, учитывая вышеупомянутые роли, инфламмасома NLRP3, по-видимому, играет очень важную роль в клиническом течении тяжелобольных пациентов с COVID-19. Следовательно, существует острая необходимость проверить эту гипотезу, чтобы исследовать инфламмасому NLRP3 в качестве мишени для лекарственной терапии COVID-19. Эта гипотеза проверяется греческими учеными, которые запланировали рандомизированное клиническое исследование под названием GRECCO-19 для изучения ингибирующего действия колхицина на инфламмасому NLRP3 18.
Кроме того, исследования роли инфламмасомы NLRP3 также позволят получить дополнительные сведения о патологии и прогрессировании заболевания COVID-19. Это поможет врачам лучше лечить пациентов, особенно тех, у кого есть сопутствующие заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, и пожилых пациентов. У пожилых пациентов возрастные дефекты Т- и В-клеток приводят к повышенной экспрессии цитокинов, что вызывает более длительные провоспалительные реакции и потенциально может привести к неблагоприятному клиническому исходу 16.
Ссылки:
1. Сони Р., 2020. Новый подход к «перепрофилированию» существующих лекарств от COVID-19. Scientific European. Опубликовано 07 мая 2020 г. Доступно онлайн по адресу http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Дата обращения: 08 мая 2020 г.
2. Сони Р., 2020. Вакцины от COVID-19: гонка со временем. Scientific European. Опубликовано 14 апреля 2020 г. Доступно онлайн по адресу http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Дата обращения: 07 мая 2020 г.
3. Лимин Л., Сяофэн Л. и др. 2020. Обновленная информация об эпидемиологических характеристиках новой коронавирусной пневмонии (COVID-19). Китайский журнал эпидемиологии, 2020, 41: Онлайн-предварительная публикация. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.002
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Цитокиновый шторм и патогенез сепсиса. Семинары по иммунопатологии. 2017 июль;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Ян Ю., Ван Х., Куадир М. и др., 2019. Последние достижения в изучении механизмов активации инфламмасомы NLRP3 и ее ингибиторов. Cell Death and Disease 10, номер статьи: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Белок E коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома транспортирует ионы кальция и активирует инфламмасому NLRP3. Virology, 485 (2015), pp. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Ши CS, Набар NR и др. 2019. Открытая рамка считывания 8b SARS-коронавируса запускает внутриклеточные стрессовые пути и активирует инфламмасомы NLRP3. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) стр. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS и др. 2019. Белок ORF3a коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома активирует инфламмасому NLRP3, способствуя TRAF3-зависимому убиквитинированию ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), стр. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Чен Л.Й., Морияма М. и др. 2019. Виропорин 3a коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома активирует инфламмасому NLRP3. Frontier Microbiology, 10 (янв) (2019), с. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA и др. 2014. Критическая роль инфламмасомы NLRP3 при остром повреждении легких. J Immunol, 192 (12) (2014), стр. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Ли Д., Рен В. и др., 2018. Регуляция инфламмасомы NLRP3 и пироптоза макрофагов сигнальным путем p38 MAPK в мышиной модели острого повреждения легких. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), стр. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. Инфламмасома NLRP3 необходима для развития гипоксии при остром повреждении легких, вызванном ЛПС/механической вентиляцией. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), pp. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Долинай Т., Ким Ю.С. и др. 2012. Цитокины, регулируемые инфламмасомой, являются критическими медиаторами острого повреждения легких. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), стр. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Болгарская академия наук, 2020. Новости – Новые клинические данные подтверждают гипотезу ученых БАН о роли инфламмасомы NLRP3 в патогенезе осложнений COVID-19. Опубликовано 29 апреля 2020 г. Доступно онлайн по адресу https://www.bas.bg/?p=29866&lang=en . Дата обращения: 06 мая 2020 г.
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 регулирует внеклеточную передачу сигналов тромбоцитарного интегрина ΑIIbβ3, гемостаз и артериальный тромбоз. Haematologica, сентябрь 2018 г., 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Чжоу Ф., Ю Т. и др. 2020. Клиническое течение и факторы риска смертности у взрослых пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Lancet (март 2020 г.). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Хайрабедян С., Тодорова К., Джабин А. и др. 2016. Клетки Сертоли обладают функциональной инфламмасомой NALP3, способной модулировать аутофагию и продукцию цитокинов. Nature Scientific Reports, том 6, номер статьи: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Дефтереос С.Г., Сиасос Г., Джаннопулос Г., Врахатис Д.А. и др. 2020. Греческое исследование влияния колхицина на профилактику осложнений COVID-19 (исследование GRECCO-19): обоснование и дизайн исследования. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04326790. Греческий журнал кардиологии (в печати). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
