Открытие нового человеческого белка, функционирующего как РНК-лигаза: первое сообщение о таком белке у высших эукариот 

РНК-лигазы играют важную роль в репарации РНК, тем самым поддерживая целостность РНК. Любой сбой в репарации РНК в людей по-видимому, связано с такими заболеваниями, как нейродегенерация и рак. Открытие романа человек белок (C12orf29 на хромосоме 12) в качестве РНК-лигазы, следовательно, имеет значение для разработки новых методов лечения таких заболеваний. Исследователи предложили назвать это белок как РНК-лигаза (HsRnl) человека разумного.  

Лигаза – это фермент который катализирует соединение или лигирование двух молекул нуклеиновых кислот, как правило, посредством гидролиза. Например, ДНК-лигаза облегчает соединение ДНК нитей, катализируя образование фосфодиэфирной связи, тем самым играя ключевую роль в поддержании целостности генома в процессе репликации, рекомбинации и восстановления ДНК на протяжении всей жизни организма. Сходным образом, РНК лигаза катализирует образование фосфодиэфирных связей между 3'-OH и 5'-P-группами РНК молекулы. Таким образом, оно играет ключевую роль в РНК восстановление и поддержание клеточной работоспособности.  

Наша команда открытие C12orf29 произошел при выявлении AMPylated (монофосфорилированного аденозина) белки с помощью подхода химической протеомики¹. АМПилирование включает ковалентное присоединение АМФ к белок боковые цепи через фосфодиэфирные связи, в которых АТФ выступает в качестве ко-субстрата. белок имеет размер 37 кДа и состоит из 325 аминокислот. Удивительно, но он хорошо сохраняется у высших эукариоты но отсутствует в нижнем эукариоты такие как дрожжи. Функциональный анализ показал, что он обладает 5'-3' РНК лигазная активность. Мутационный анализ показал, что изменения в некоторых остатках, относящиеся к мутациям D59N, R77L, E123D и K263N, были обнаружены у пациентов, страдающих плоскоклеточным раком пищевода, глиобластомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и серозной цистаденокарциномой яичников соответственно. Все вышеперечисленные 3 мутации, кроме E123D, приводят к нарушению РНК перевязка. 

Выбить из C12orf29 в HEK293 (человек клетки эмбриональной почки) приводит к уязвимости клеток к активным формам кислорода, что позволяет предположить, что это белок играет важную роль в восстановлении поврежденных РНК вызванное образованием активных форм кислорода¹. Идентификация этого романа белок, По имени HsРнл (Хомо сапиенс РНК лигазы), имеет несколько значений при разработке новых терапевтических средств, поскольку нарушается РНК ремонт в людей связано с возникновением ряда заболеваний, таких как нейродегенерация и отменаr^{2, 3}. 

Ссылки: 

1. Юань Ю. и др., 2022 г. А. человек РНК лигаза, которая действует посредством ауто- и РНК-АМпилирование. Препринт bioRxiv. Опубликовано 19 августа 2022 г. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566 

2. Берроуз А.М. и Аравинд Л. Повреждение РНК в биологических конфликтах и ​​разнообразие ответов РНК ремонтные системы. Нуклеиновые кислоты Рез. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722  

3. Ян, Л.Л. и Занер, Х.С. Как клетки справляются с РНК ущерб и его последствия? Ж. Биол. хим. 294, 15158-15171 (2019). ДОИ: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513