Новые штаммы SARS-CoV-2 (вирус, ответственный за COVID-19): может ли подход «нейтрализующих антител» стать ответом на быструю мутацию?

Несколько новых штаммов вирус have emerged since the pandemic began. New variants were reported as early as February 2020. The current variant that has brought the UK to standstill this Christmas is said to be 70% more infectious. In view of emerging strains, will several vaccines being developed worldwide still be effective enough against the new variants as well? ‘Neutralising Antibody’ approach targeting the вирус seems to offer a hopeful option in this current climate of uncertainty. The status is that eight neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 are currently undergoing clinical trials, including trials of ‘antibody cocktails’ aimed at overcoming possibility of the вирус developing resistance to a single neutralizing antibody by accumulating spontaneous mutations.

Ассоциация ТОРС-коронавирус-2 вирус ответственный за Covid-19. pandemic belong to the betacoronavirus genus in the coronaviridae family of вирусы. Это вирус has a positive-sense RNA genome, meaning the single strand RNA act as messenger RNA while directly translating into viral proteins in the host. The genome of SARS-CoV-2 encodes four structural proteins {spike (S), envelope (E), membrane (M), and nucleocapsid (N)} and 16 non-structural proteins. While the structural proteins play role in receptor recognition on the host cell, membrane fusion, and subsequent viral entry; the non-structural proteins (NSPs) play crucial role in replicative functions such as RNA polymerization by the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp, NSP12). 

Примечательно, что РНК вирус polymerases do not have proofreading nuclease activity, meaning there is no mechanism available to check for the errors during transcription or replication. Therefore, вирусы of this family display extremely high rates of variation or mutation. This drives their genome variability and evolution thereby providing them extreme level of adaptability and helping the вирус escape the immunity of the host and developing resistance against the vaccines ^(1,2,3). Obviously, it has always been nature of RNA вирусы, including coronaviruses to undergo mutations in their genome at extremely high rates all the time due to the reasons mentioned above. These replication errors that help the вирус overcome negative selection pressure, lead to adaptation of the вирус. In the long run, more the error rate, more the adaptation. Yet, Covid-19. is the first documented coronavirus pandemic in history. It is the fifth documented pandemic since the 1918’s Spanish flu; all of the earlier four documented pandemics were caused by flu вирусы ⁽⁴⁾.  

Судя по всему, за последние 50 лет человеческие коронавирусы накапливали мутации и адаптировались. С 1966 года, когда был зафиксирован первый эпидемический эпизод, произошло несколько эпидемий. Первый смертоносный человек коронавирус Эпидемия произошла в 2002 году в провинции Гуандун, Китай, и была вызвана вариант SARS-CoV, за которым в 2012 году последовала эпидемия в Саудовской Аравии, вызванная вариантом MERS-CoV. Текущий эпизод, вызванный вариантом SARS-CoV-2, начался в декабре 2019 года в Ухане, Китай, и впоследствии распространился по всему миру, став первой пандемией коронавируса, приведшей к Covid-19. болезнь. Теперь существует несколько подвариантов, разбросанных по разным континентам. SARS-CoV-2 также продемонстрировал межвидовую передачу от человека к животным и обратно к человеку.⁽⁵⁾.

Разработка вакцины против человека коронавирус началось после эпидемии 2002 года. Несколько вакцин против SARS-CoV и MERS-CoV были разработаны и прошли доклинические испытания, но лишь немногие из них прошли испытания на людях. Однако ни один из них не получил одобрения FDA. ⁽⁶⁾. Эти усилия пригодились при разработке вакцины против SARS-CoV-2 благодаря использованию существующих доклинических данных, в том числе данных, касающихся дизайна вакцины, выполненных во время разработки вакцин-кандидатов для SARS-CoV и MERS-CoV. ⁽⁷⁾. На данный момент существует несколько вакцин против SARS-CoV-2, находящихся на очень продвинутой стадии; немногие из них уже были утверждены как EUA (разрешение на использование в чрезвычайных ситуациях). Около полумиллиона людей из группы высокого риска в Великобритании уже получили лекарства от Pfizer. мРНК вакцина. И вот в это Рождество в Великобритании появился отчет о недавно появившемся высокоинфекционном штамме (или субштамме) SARS-CoV-2. Этот вариант, временно названный VUI-202012/01 или B117, имеет 17 мутаций, включая одну в белке-шипе. Более заразный не обязательно означает, что вирус стал опаснее для человека. Естественно, возникает вопрос, будут ли эти вакцины достаточно эффективны и против новых вариантов. Утверждается, что единственная мутация в шипе не должна делать вакцины (нацеливающиеся на «область шипа») неэффективными, но поскольку мутации накапливаются с течением времени, вакцины могут нуждаться в тонкой настройке, чтобы приспособиться к антигенному дрейфу. ^(8,9)

Подход с использованием антител: новый акцент на нейтрализующих антителах может быть императивным 

Именно на этом фоне «подход с использованием антител» (включающий «нейтрализующие антитела против ТОРС-коронавирус-2 вирус' и 'терапевтические антитела против Covid-19.-associated hyperinflammation’) gains significance. Neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 вирус and its variants may serve as a ‘ready to use’ passive immunity tool.  

Ассоциация нейтрализующие антитела цель вирусы непосредственно на хосте и может обеспечить быструю защиту, особенно от любых новых вариантов. Этот путь пока не продемонстрировал большого прогресса, но имеет потенциал для решения проблемы антигенного дрейфа и возможного несоответствия вакцин, возникающих в результате быстро мутирующего и развивающегося SARS-CoV-2. вирус. По состоянию на 28 июля 2020 г. восемь нейтрализующих антител против SARS-CoV-2. вирус (а именно LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 и SCTA01) проходили клиническую оценку. Из этих нейтрализующих антител LY-CoV555 является моноклональные антитела (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 и CT-P59 - это другие моноклональные антитела, которые используются в качестве нейтрализующих антител. Комбинации антител могут преодолеть любую возможную резистентность, развиваемую против одного нейтрализующего антитела, поэтому такие коктейли, как REGN-COV2, AZD7442 и COVI-SHIELD, также проходят клинические испытания. Однако у штаммов может постепенно развиться устойчивость к коктейлям. Кроме того, может существовать риск антителозависимого усиления (ADE) из-за Антитела которые связаны только с вирус и неспособны их нейтрализовать, тем самым ухудшая прогрессирование заболевания. ^(10,11). Для решения этих проблем требуется непрерывная инновационная исследовательская работа. 

Связанная статья: COVID-19: в Великобритании начинаются испытания нейтрализующих антител

Ссылки: 

1. Елена С. и Санхуан Р., 2005. Адаптивная ценность высокой скорости мутаций РНК. Вирусы: Отделение причин от последствий. Журнал вирусологии ASM. ДОИ: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Бембенек А., Зюзия-Грачик И., 2018. Верность репликации ДНК - вопрос вычитки. Текущая генетика. 2018; 64 (5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Пачетти М., Марини Б. и др., 2020. Новые горячие точки мутации SARS-CoV-2 включают новый вариант РНК-зависимой РНК-полимеразы. Журнал трансляционной медицины, том 18, номер статьи: 179 (2020). Опубликовано: 22 апреля 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Лю Ю., Куо Р. и Ши Х., 2020. COVID-19: первая задокументированная пандемия коронавируса в истории. Биомедицинский журнал. Том 43, выпуск 4, август 2020 г., страницы 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Маннинк Б., Сиккема Р. и др., 2020. Передача SARS-CoV-2 на норковых фермах от человека к норке и обратно человеку. Science 10 ноя 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Ли Ю., Чи В. и др., 2020. Разработка вакцины против коронавируса: от SARS и MERS к COVID-19. Журнал биомедицинских наук, том 27, номер статьи: 104 (2020). Опубликовано: 20 декабря 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Краммер Ф., 2020. Вакцины против SARS-CoV-2 в разработке. Том 586, страницы 516–527 (2020). Опубликовано: 23 сентября 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Кояма Т., Вираратн Д. и др., 2020. Появление дрейфовых вариантов, которые могут повлиять на разработку вакцины против COVID-19 и лечение антителами. Патогены 2020, 9 (5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Брифинг. Covid-19: в Великобритании выявлен новый вариант коронавируса. Опубликовано 16 декабря 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Ренн А., Фу Ю. и др., 2020. Плодотворный трубопровод нейтрализующих антител дает надежду на победу над SARS-Cov-2. Направления фармакологических наук. Том 41, выпуск 11, ноябрь 2020 г., страницы 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Туккори М., Ферраро С. и др., 2020. Нейтрализующие моноклональные антитела Anti-SARS-CoV-2: клинические исследования. mAbs Volume 12, 2020 - Issue 1. Опубликовано онлайн: 15 декабря 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149