Новые штаммы SARS-CoV-2 (вирус, ответственный за COVID-19): может ли подход «нейтрализующих антител» стать ответом на быструю мутацию?

Несколько новых штаммов вирус появились с момента начала пандемии. О новых вариантах сообщалось еще в феврале 2020 года. Текущий вариант, который остановил Великобританию в это Рождество, считается на 70% более заразным. Учитывая появление новых штаммов, будут ли вакцины, разрабатываемые во всем мире, достаточно эффективными и против новых вариантов? Подход «нейтрализующих антител», нацеленный на вирус, кажется, предлагает обнадеживающий вариант в нынешней обстановке неопределенности. Статус таков, что восемь нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 в настоящее время проходят клинические испытания, включая испытания «коктейлей антител», направленных на преодоление возможности развития устойчивости вируса к одному нейтрализующему антителу путем накопления спонтанных мутаций.

Ассоциация ТОРС-коронавирус-2 вирус ответственный за Covid-19. pandemic принадлежат к роду бета-коронавирусов семейства вирусов coronaviridae. Этот вирус имеет геном РНК с положительным смыслом, что означает, что однониточная РНК действует как информационная РНК, при прямом переводе в вирусные белки в организме хозяина. Геном SARS-CoV-2 кодирует четыре структурных белка (шип (S), оболочка (E), мембрана (M) и нуклеокапсид (N)} и 16 неструктурных белков. В то время как структурные белки играют роль в распознавании рецепторов на клетке-хозяине, слиянии мембран и последующем проникновении вируса; неструктурные белки (NSP) играют решающую роль в репликативных функциях, таких как полимеризация РНК с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp, NSP12). 

Примечательно, что РНК вирус Полимеразы не обладают корректирующей нуклеазной активностью, а это означает, что не существует механизма проверки ошибок во время транскрипции или репликации. Таким образом, вирусы этого семейства демонстрируют чрезвычайно высокую степень изменчивости или мутации. Это стимулирует изменчивость и эволюцию их генома, тем самым обеспечивая им исключительный уровень адаптивности и помогая вирусу выйти из-под иммунитета хозяина и развить устойчивость к вакцинам. ^(1,2,3). Очевидно, что природа РНК-вирусов, в том числе коронавирусов, всегда заключалась в том, чтобы постоянно подвергаться мутациям в своем геноме с чрезвычайно высокой скоростью по причинам, указанным выше. Эти ошибки репликации, которые помогают вирусу преодолеть давление отрицательного отбора, приводят к адаптации вируса. В конечном итоге, чем больше частота ошибок, тем больше адаптация. Пока что, Covid-19. это первая задокументированная пандемия коронавируса в истории. Это пятая задокументированная пандемия со времен испанского гриппа 1918 года; все четыре ранее задокументированных пандемии были вызваны вирусами гриппа. ⁽⁴⁾.  

Судя по всему, за последние 50 лет человеческие коронавирусы накапливали мутации и адаптировались. С 1966 года, когда был зафиксирован первый эпидемический эпизод, произошло несколько эпидемий. Первый смертоносный человек коронавирус Эпидемия произошла в 2002 году в провинции Гуандун, Китай, и была вызвана вариант SARS-CoV, за которым в 2012 году последовала эпидемия в Саудовской Аравии, вызванная вариантом MERS-CoV. Текущий эпизод, вызванный вариантом SARS-CoV-2, начался в декабре 2019 года в Ухане, Китай, и впоследствии распространился по всему миру, став первой пандемией коронавируса, приведшей к Covid-19. болезнь. Теперь существует несколько подвариантов, разбросанных по разным континентам. SARS-CoV-2 также продемонстрировал межвидовую передачу от человека к животным и обратно к человеку.⁽⁵⁾.

Разработка вакцины против человека коронавирус началось после эпидемии 2002 года. Несколько вакцин против SARS-CoV и MERS-CoV были разработаны и прошли доклинические испытания, но лишь немногие из них прошли испытания на людях. Однако ни один из них не получил одобрения FDA. ⁽⁶⁾. Эти усилия пригодились при разработке вакцины против SARS-CoV-2 благодаря использованию существующих доклинических данных, в том числе данных, касающихся дизайна вакцины, выполненных во время разработки вакцин-кандидатов для SARS-CoV и MERS-CoV. ⁽⁷⁾. На данный момент существует несколько вакцин против SARS-CoV-2, находящихся на очень продвинутой стадии; немногие из них уже были утверждены как EUA (разрешение на использование в чрезвычайных ситуациях). Около полумиллиона людей из группы высокого риска в Великобритании уже получили лекарства от Pfizer. мРНК вакцина. И вот в это Рождество в Великобритании появился отчет о недавно появившемся высокоинфекционном штамме (или субштамме) SARS-CoV-2. Этот вариант, временно названный VUI-202012/01 или B117, имеет 17 мутаций, включая одну в белке-шипе. Более заразный не обязательно означает, что вирус стал опаснее для человека. Естественно, возникает вопрос, будут ли эти вакцины достаточно эффективны и против новых вариантов. Утверждается, что единственная мутация в шипе не должна делать вакцины (нацеливающиеся на «область шипа») неэффективными, но поскольку мутации накапливаются с течением времени, вакцины могут нуждаться в тонкой настройке, чтобы приспособиться к антигенному дрейфу. ^(8,9)

Подход с использованием антител: новый акцент на нейтрализующих антителах может быть императивным 

Именно на этом фоне «подход с использованием антител» (включающий «нейтрализующие антитела против ТОРС-коронавирус-2 вирус' и 'терапевтические антитела против Covid-19.-ассоциированное гипервоспаление ») приобретает значение. Нейтрализующие антитела против вируса SARS-CoV-2 и его вариантов могут служить «готовым к использованию» инструментом пассивного иммунитета.  

Ассоциация нейтрализующие антитела цель вирусы непосредственно на хосте и может обеспечить быструю защиту, особенно от любых новых вариантов. Этот путь пока не продемонстрировал большого прогресса, но имеет потенциал для решения проблемы антигенного дрейфа и возможного несоответствия вакцин, возникающих в результате быстро мутирующего и развивающегося SARS-CoV-2. вирус. По состоянию на 28 июля 2020 г. восемь нейтрализующих антител против SARS-CoV-2. вирус (а именно LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 и SCTA01) проходили клиническую оценку. Из этих нейтрализующих антител LY-CoV555 является моноклональные антитела (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 и CT-P59 - это другие моноклональные антитела, которые используются в качестве нейтрализующих антител. Комбинации антител могут преодолеть любую возможную резистентность, развиваемую против одного нейтрализующего антитела, поэтому такие коктейли, как REGN-COV2, AZD7442 и COVI-SHIELD, также проходят клинические испытания. Однако у штаммов может постепенно развиться устойчивость к коктейлям. Кроме того, может существовать риск антителозависимого усиления (ADE) из-за Антитела которые связаны только с вирус и неспособны их нейтрализовать, тем самым ухудшая прогрессирование заболевания. ^(10,11). Для решения этих проблем требуется непрерывная инновационная исследовательская работа. 

Связанная статья: COVID-19: в Великобритании начинаются испытания нейтрализующих антител

Ссылки: 

1. Елена С. и Санхуан Р., 2005. Адаптивная ценность высокой скорости мутаций РНК. Вирусы: Отделение причин от последствий. Журнал вирусологии ASM. ДОИ: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Бембенек А., Зюзия-Грачик И., 2018. Верность репликации ДНК - вопрос вычитки. Текущая генетика. 2018; 64 (5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Пачетти М., Марини Б. и др., 2020. Новые горячие точки мутации SARS-CoV-2 включают новый вариант РНК-зависимой РНК-полимеразы. Журнал трансляционной медицины, том 18, номер статьи: 179 (2020). Опубликовано: 22 апреля 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Лю Ю., Куо Р. и Ши Х., 2020. COVID-19: первая задокументированная пандемия коронавируса в истории. Биомедицинский журнал. Том 43, выпуск 4, август 2020 г., страницы 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Маннинк Б., Сиккема Р. и др., 2020. Передача SARS-CoV-2 на норковых фермах от человека к норке и обратно человеку. Science 10 ноя 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Ли Ю., Чи В. и др., 2020. Разработка вакцины против коронавируса: от SARS и MERS к COVID-19. Журнал биомедицинских наук, том 27, номер статьи: 104 (2020). Опубликовано: 20 декабря 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Краммер Ф., 2020. Вакцины против SARS-CoV-2 в разработке. Том 586, страницы 516–527 (2020). Опубликовано: 23 сентября 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Кояма Т., Вираратн Д. и др., 2020. Появление дрейфовых вариантов, которые могут повлиять на разработку вакцины против COVID-19 и лечение антителами. Патогены 2020, 9 (5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Брифинг. Covid-19: в Великобритании выявлен новый вариант коронавируса. Опубликовано 16 декабря 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Ренн А., Фу Ю. и др., 2020. Плодотворный трубопровод нейтрализующих антител дает надежду на победу над SARS-Cov-2. Направления фармакологических наук. Том 41, выпуск 11, ноябрь 2020 г., страницы 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Туккори М., Ферраро С. и др., 2020. Нейтрализующие моноклональные антитела Anti-SARS-CoV-2: клинические исследования. mAbs Volume 12, 2020 - Issue 1. Опубликовано онлайн: 15 декабря 2020 г. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149